HomeRICERCA & SALUTELeucemia aggressiva: l'HIV suggerisce una proteina da prendere di mira

Leucemia aggressiva: l’HIV suggerisce una proteina da prendere di mira

La leucemia infantile è una diagnosi che nessuna famiglia vuole mai sopportare. Mentre il trattamento della maggior parte dei tipi di leucemia è migliorato costantemente nel corso degli anni, alcuni tipi specifici rimangono molto difficili da trattare. Uno di questi è chiamato “leucemia a lignaggio misto” e per i bambini affetti da questo tumore, la loro probabilità di sopravvivenza è solo del 50% circa. Un team di ricercatori guidati da Václav Veverka (IOCB Praga, Repubblica Ceca), Zeger Debyser (KU Leuven, Belgio) e H. Courtney Hodges (Baylor College of Medicine, TX, USA) ha recentemente scoperto una nuova vulnerabilità di linea mista leucemia. Le loro scoperte, pubblicate in un recente numero della rivista PNAS, riportano che una proteina chiamata LEDGF/p75 è regolata dalla fosforilazione, una modificazione molecolare che modifica la carica elettrica delle proteine. LEDGF/p75 è una proteina che contribuisce alla regolazione dell’espressione genica. Lo fa legando altre proteine a un segno epigenetico specifico sulla cromatina. Questa attività di legame alla cromatina viene dirottata in due importanti contesti patologici: HIV e leucemia a lignaggio misto (MLL). Si è scoperto che LEDGF influenza la proliferazione dell’HIV e, infine, l’integrazione del suo genoma nelle cellule immunitarie.

Sfortunatamente, fino ad ora non si sapeva molto della regolazione biologica dell’interazione di LEDGF/p75 con i partner di legame, che limitava lo sviluppo del targeting terapeutico di LEDGF/p75 nella malattia umana. Sebbene alcune molecole siano state sviluppate come potenziali inibitori dell’interazione tra p75 e l’enzima integrasi dell’HIV, nessuna conoscenza viene registrata per la loro applicazione e cura della MLL. Dopo un’estesa analisi strutturale, gli scienziati hanno scoperto caratteristiche molecolari fondamentali per l’interazione LEDGF/p75 con i suoi partner di legame. Con loro sorpresa, hanno scoperto che questa interazione è ottenuta attraverso una modalità di legame strutturalmente conservata comune a tutti i partner vincolanti di LEDGF/p75. Ciò ha permesso loro di identificare interazioni dirette precedentemente sconosciute tra LEDGF/p75 e altri importanti fattori trascrizionali. regolatori Questi fattori sono ben noti nel mondo della regolazione genica e comprendono importanti regolatori come il Mediatore (MED). Le loro scoperte dimostrano che LEDGF / p75 partecipa a una rete molto più ampia di fattori coinvolti nell’allungamento della trascrizione rispetto a quanto precedentemente riconosciuto.

È importante sottolineare che hanno anche rivelato per la prima volta che il legame tra LEDGF/p75 e i suoi partner di interazione sono fortemente modulati dalla fosforilazione di un enzima chiamato caseina chinasi 2 (CK-II). Questo importante passo avanti consente ai ricercatori di indirizzare le interazioni LEDGF/p75, che possono essere utilizzate per sviluppare strategie terapeutiche completamente nuove contro la leucemia a lignaggio misto. In una dimostrazione iniziale di dimostrazione del concetto, il team ha dimostrato che l’eliminazione dei siti di fosforilazione in MLL1, un oncogene e proteina partner di LEDGF/p75, riduce la capacità delle cellule leucemiche di rimanere in uno stato simile al cancro. È interessante notare che questa interazione è necessaria solo per il cancro, e non sembra essere necessaria per il normale funzionamento delle cellule del midollo osseo. Nei loro studi, i ricercatori hanno scoperto che l’inibizione della fosforilazione che consente a LEDGF/p75 e MLL1 di legarsi fornisce una promettente nuova via terapeutica contro la leucemia a lignaggio misto. Poiché questa interazione è specifica per il cancro e non è necessaria per la funzione delle cellule normali, ulteriori studi in quest’area possono aiutare a fornire terapie oncologiche più potenti e meno tossiche.

Sulla base della loro recente scoperta, i ricercatori sperano che i loro risultati aprano nuove possibilità per migliorare le probabilità per i giovani pazienti affetti da questa forma aggressiva di leucemia.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Sharma S et al., Veverka A PNAS USA. 2018; 115(30):7053-62.

Zhao Y, Luo Z. Mini Rev Med Chem. 2015;15(14):1195-208.

Cermáková K et al. Cancer Res. 2014 Sep 15;74(18):5139-51.

De Luca L et al. ChemMedChem. 2011 Jul 4; 6(7):1184-91.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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