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Tumore al seno: se si “brucia il ponte” il recettore non funziona

Diversi farmaci contro il cancro al seno bloccano i recettori degli estrogeni all’interno delle cellule tumorali. Bloccando i recettori all’inizio della progressione della malattia, si attenuano le metastasi. Ma la maggior parte dei pazienti con malattia avanzata alla fine sviluppano resistenza ai farmaci, lasciando i medici alla disperata ricerca di alternative. Ora, i ricercatori della Scuola di Medicina della Case Western Reserve University hanno scoperto una struttura simile a un ponte, in precedenza non caratterizzata, all’interno del recettore per gli estrogeni umano che potrebbe servire come nuovo prezioso bersaglio. Nella rivista Nature Communications, i ricercatori descrivono una strategia “brucia il ponte” per interrompere il recettore degli estrogeni e come schermare i farmaci per il cancro al seno progettati per farlo. Il “ponte” identificato nel nuovo studio, collega due regioni chiave del recettore: una che lega l’estrogeno (regione LBD) e una che si lega il DNA (regione DBD). I farmaci che interrompono il ponte potrebbero influenzare il modo in cui le due porzioni sono in grado di lavorare insieme, inibendo la funzione del recettore. La rottura del ponte impedisce alle due parti principali del complesso del recettore degli estrogeni di comunicare, quindi il targeting di questa interfaccia rappresenta una strategia ‘brucia-ponte’ per la scoperta dei farmaci.

Sichun Yang, PhD, caporicerca dello studio e professore associato di Nutrizione, Proteomica, Farmacologia e Biofisica presso la Case of Medicine della Case Western Reserve University, speiga: “Fino ad ora, la struttura dell’intero complesso del recettore degli estrogeni era sconosciuta, quindi è stata una sfida identificare nuovi siti target per nuovi farmaci funzionalmente importanti. Le strutture dei singoli recettori erano conosciute, ma il modo in cui si incastrano era un mistero: il nostro studio ha identificato una nuova interfaccia che collega le due principali unità funzionali del recettore”. Il Dr. Yang, che è anche membro del Case Comprehensive Cancer Center, e colleghi hanno integrato ingegneria genetica, proteomica e modellizzazione al computer per rivelare la struttura del recettore degli estrogeni. È la prima applicazione di un approccio sviluppato dai ricercatori e definito iSPOT (integrazione di Scattering, footprint e simulazione di docking). Lo studio è stato uno sforzo collaborativo tra Case Western Reserve, Argonne National Laboratory e Lawrence Berkeley National Laboratory. Il nuovo studio suggerisce inoltre che il ponte può essere sfruttato come un nuovo bersaglio di farmaci. Mediante l’ingegneria genetica delle sonde fluorescenti ai recettori normali nel loro laboratorio, la squadra di Yang è stata in grado di dire quando le due parti critiche del recettore stavano comunicando correttamente.

Il set-up rappresenta un nuovo test per lo screening di piccoli farmaci molecolari progettati per inibire terapeuticamente la funzione dei recettori degli estrogeni all’interno delle cellule tumorali. I ricercatori hanno già iniziato a testare molecole di farmaci usando il loro nuovo test. Hanno anche in programma di esaminare le biblioteche di farmaci già approvati dalla FDA. Questo approccio può far ripartire la scoperta del farmaco, identificando i farmaci che possono essere riutilizzati per colpire il carcinoma mammario. Inoltre, poiché il recettore ha somiglianze strutturali con altri recettori ormonali centrali per carcinoma ovarico, prostatico ed uterino, il nuovo studio e il test potrebbero avere implicazioni diffuse per la scoperta di nuovi farmaci. “Il dosaggio funziona come un indicatore del livello del carburante”, ha spiegato Yang. “Un serbatoio pieno, o alta fluorescenza sotto il microscopio, significa che l’interfaccia del ponte è normale: se la lettura scende a metà di un serbatoio o vuota quando aggiungiamo una molecola di farmaco, significa che l’interfaccia è stata interrotta e la molecola è un candidato per ulteriori analisi in esperimenti basati su cellule. Impiegando la nostra tecnologia iSPOT, abbiamo ottenuto modelli strutturali a media e alta risoluzione del recettore per gli estrogeni per i quali non era disponibile in precedenza alcuna struttura: speriamo che fornirà una tabella di marcia per studiare la funzione del recettore e testare nuovi farmaci in futuro”.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Huang W et al., Yang S. Nat Commun. 2018; 9(1):3520.

Pillai LS, Regidi S et al.Drug Dev Res. 2018 Oct 4.

Ma Z, Kim YM et al. Oncol Rep. 2018 Sep; 40(3):1632-140.

Yang X, Guo Y et al. Oncotarget. 2017; 8(57):97683-92.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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