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Rabdomiosarcoma: a caccia del veleno giusto per la mutazione e il suo RNA

Il rabdomiosarcoma (RMS) è un tumore raro del muscolo scheletrico che colpisce principalmente i pazienti pediatrici. Dopo la diagnosi, circa 3 pazienti su 4 sono guariti con un trattamento standard. I tassi di sopravvivenza scendono al 17% se la malattia ritorna (si ripete) e al 30% se si diffonde (metastatizza). In risposta, gli scienziati sono desiderosi di identificare i farmaci “di precisione” che possono indirizzare direttamente i tumori. Un bersaglio è una proteina che istruisce la cellula a essere cancerosa. I rabdomiosarcomi hanno pochissime mutazioni attaccabili con farmaci, il che rende difficile lo sviluppo dei trattamenti. Per trovare bersagli farmacologici, gli scienziati si concentrano sulle “vie di segnalazione” genetiche, che trasmettono istruzioni da un’estremità della cellula all’altra per dirigere la crescita e la divisione. La valutazione più completa degli obiettivi farmacologici RMS è stata recentemente pubblicata su Cancer Cell. Il Dott. McEvoy, PhD, professore associato di Biologia molecolare e cellulare all’Università dell’Arizona, membro dell’UA Cancer Center e UA BIO5 Institute, è entrato a far parte dello studio quando era un postdottorato presso il St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis, Tennessee, e ha continuato a contribuire dopo essersi unito alla UA nel 2014.

Il codice genetico è un groviglio di molecole che possono essere svolte per rivelare il punteggio per la sinfonia della vita, ciascun gene che indica una proteina o una nota. Ma molti geni non producono proteine, determinando una sinfonia con lunghi periodi di silenzio tra i movimenti. Risulta, tuttavia, che piuttosto che suonare note, questi geni potrebbero dirigere l’orchestra, dirigendo le cellule a suonare alcune note a tutta velocità mentre si disattivano le altre. Il Dr. McEvoy sta utilizzando gli stessi set di dati per dirigerlo nella sua nicchia di ricerca, concentrandosi su molecole chiamate RNA non codificanti, che stanno emergendo come regolatori chiave nella formazione del tumore. Capire come funzionano gli RNA non codificanti è un’attività relativamente nuova. E’ possibile che queste misteriose sezioni del genoma umano guidano la crescita delle cellule RMS, forse attivando alcuni geni e disattivandone altri. Sono molti i laboratori sparsi sul pianeta che si stanno occupando degli RNA non codificanti. Il laboratorio del Dr. McEvoy sta scoprendo come una delle principali mutazioni che guidano il RMS sia regolata da RNA non codificanti. Disattivando l’RNA non codificante, è possibile interrompere l’espressione di quel gene mutante e le cellule tumorali moriranno. Il Dr. McEvoy e il suo team hanno setacciato un ampio database genetico e proteico raccolto per il rabdomiosarcoma, per identificare percorsi contenenti potenziali bersagli farmacologici.

Si sono concentrati su un gene chiamato WEE1, che codifica per una proteina chinasi che regola la divisione cellulare ed è particolarmente attiva nel rabdomiosarcoma. Hanno così scoperto che il RMS alveolare si verifica ulteriormente lungo il programma di sviluppo embrionale, per sregolazione della via di segnale RAS / MEK / ERK / CDK4 / WEE1. In esperimenti di laboratorio che hanno messo in evidenza i candidati ai farmaci contro le cellule tumorali RMS, il team ha trovato un farmaco in particolare, adavosertib, particolarmente potente contro i tumori che esprimono WEE1, in particolare quando combinato con il farmaco chemioterapico irinotecan. Quando l’irinotecan, l’attuale terapia per RMS,  viene combinato con adavosertib, la maggior parte dei tumori ha avuto una risposta completa o parziale o una malattia stabile. Prima che adavosertib possa essere usato nei pazienti RMS, gli scienziati devono raccogliere più prove per la sua efficacia. Ed è proprio questo l’obiettivo del team, vista la scarsissima prognosi di questa tipologia di cancro: “Il RMS ha tra le peggiori statistiche di sopravvivenza per qualsiasi tumore pediatrico solido. C’è un urgente bisogno di migliorare le terapie per questi bambini. Ora stiamo cercando di capire quali altri geni e proteine ​​potrebbero essere regolati da questi RNA non codificanti. Il nostro obiettivo è trovare terapie già esistenti per chiudere quei percorsi”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Stewart E et al. Cancer Cell. 2018; 34(3):411-426.

Nguyen TH, Barr FG. Molecules. 2018 Oct 28; 23(11).

Tomoyasu C, Kikuchi K et al. Oncol Rep. 2018 Oct 22. 

Ghayad SE et al. Cancer Biol Ther. 2018 Oct 11:1-12. 

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998; specialista in Biochimica Clinica dal 2002; dottorato in Neurobiologia nel 2006; Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA (2004-2008) alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. Medico penitenziario presso CC.SR. Cavadonna (SR) Si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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