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Farmaci anti-diabetici: quelli che inducono uno stato “simil-digiuno” sono i migliori

Gli inibitori SGLT-2 sono una classe relativamente nuova di farmaci per il diabete che hanno mostrato molti benefici per le persone con diabete di tipo 2 che non hanno risposto bene agli interventi precedenti, compresi i cambiamenti della dieta e la metformina. I pazienti che assumono questo farmaco vedono benefici che includono perdita di peso, riduzione della malattia del fegato grasso e un ridotto rischio di malattie cardiovascolari. La riduzione del glucosio ha effetti molto profondi su molti tessuti del corpo: gli inibitori del SGLT-2 lavorano principalmente nel rene per causare la perdita di glucosio nelle urine. Ciò innesca tutti questi benefici effetti metabolici oltre la semplice riduzione del glucosio. Ricercatori del Joslin Diabetes Center, guidati da Mary Elizabeth Patti, MD, PhD, hanno cercato di capire come questi risultati si verificano. Hanno scoperto che gli inibitori di SGLT-2 inducono uno stato di digiuno nel corpo senza richiedere al paziente di ridurre drasticamente l’assunzione di cibo. Il loro articolo, pubblicato su JCI Insight, descrive in dettaglio come gli inibitori di SGLT-2 inducono uno stato di digiuno che innesca molti benefici metabolici, tra cui riduzione della glicemia, perdita di peso, riduzione dell’accumulo di grasso nel fegato e riduzione del grasso corporeo.

Questi benefici si verificano senza aumentare i livelli di insulina. Poiché gli inibitori di SGLT-2 riducono il glucosio attraverso l’urina, non determinano un aumento dei livelli di insulina. Ciò ha offerto un’opportunità perfetta per il laboratorio del Dr. Patti di studiare esclusivamente gli effetti del glucosio ridotto sui processi metabolici. I ricercatori hanno studiato gli inibitori del SGLT-2 in una serie di studi sugli animali. Innanzitutto, dividono gli animali in due gruppi. Uno mangiava una dieta normale e l’altro consumava una dieta ricca di grassi. La dieta ad alto contenuto di grassi ha indotto uno stato simile al diabete insulino-resistente. Hanno quindi diviso gli animali nelle tre diverse coorti. Un gruppo ha mantenuto le loro diete originali. Il secondo gruppo ha mantenuto le diete originali ma ha anche assunto inibitori SGLT-2. Il terzo gruppo ha confrontato la perdita di peso del gruppo 2 con altri metodi, per confermare che eventuali effetti benefici osservati nel gruppo 2 erano il risultato di inibitori di SGLT-2 e non di perdita di peso in generale. I ricercatori hanno confermato che il gruppo che ha ricevuto il farmaco ha visto una grande spinta ai loro processi metabolici a causa dell’attivazione di percorsi associati al digiuno.

Abbassando il glucosio con questo meccanismo si sposta il metabolismo verso percorsi benefici che aiutano a ridurre l’accumulo di grasso nei tessuti. Fa sì che il fegato pensi che sia in uno stato di digiuno e quindi vengono attivati ​​molti percorsi e geni simili a quello che vedresti quando qualcuno sta digiunando. Questi includono percorsi tipicamente attivati ​​durante situazioni che causano la mancanza di nutrienti disponibili nel corpo, come l’esercizio o la riduzione dell’apporto calorico. Gli inibitori di SGLT-2 hanno anche bloccato un percorso che può causare resistenza all’insulina. I ricercatori hanno anche identificato un nuovo mediatore ormonale del trattamento con inibitore di SGLT-2. Topi trattati con inibitore del SGLT-2 avevano livelli elevati di FGF-21, un ormone noto per indurre effetti metabolici benefici. Usando topi privi di FGF-21, hanno scoperto che FGF-21 era necessario per la perdita di peso e il grasso corporeo ridotto. L’FGF-21 non ha avuto alcun ruolo nella riduzione della deposizione di grasso nel fegato. Il team è anche interessato a monitorare come migliorare la salute dei genitori possa giovare alla salute della prole futura.

Gli studi di follow-up determineranno se un padre con diabete trattato con inibitori SGLT-2 produce una prole più sana di un padre resistente all’insulina e non sul farmaco. Gli inibitori di SGLT-2 sono un’opzione interessante per molte persone con diabete di tipo 2, in quanto viene presa come una pillola piuttosto che come un’iniezione. Capire come si presentano i numerosi benefici potrebbe aiutare i medici a decidere meglio chi sarebbe maggiormente aiutato dal farmaco. La Dr.ssa Patti, ricercatrice presso Joslin e professore associato presso la Harvard Medical School, ha concluso: “Gli inibitori del SGLT-2 fanno sì che i tessuti del corpo pensino che i pazienti stiano digiunando anche se non lo sono. Inducono delle variazioni metaboliche molto simili al digiuno e ora c’è molto interesse nel digiunare come modo per migliorare la salute, il metabolismo e il diabete. Così questo studio dimostra che gli inibitori del SGLT-2 lo stanno davvero imitando e potrebbero avere molti effetti benefici”. Rimane comunque un mistero: quali sono i meccanismi specifici alla base della riduzione del rischio cardiovascolare osservato negli esseri umani? Questa sarà una domanda importante per studi futuri.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Osataphan S et al., Patti ME. JCI Insight 2019 Mar 7;4(5).

Doggrell SA. Expert Opin Pharmacother. 2018; 19(2):163.

Neal B et al. N Engl J Med. 2017 Nov 23; 377(21):2099-108. 

Blevins TC, Farooki A. Postgrad Med. 2017;129(1):159-168.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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