Un trial clinico di fase I che si proponeva di valutare la sicurezza di una nuova terapia di combinazione per un tipo di tumore cerebrale aggressivo, ha trovato il trattamento ben tollerato nei pazienti che sono stati reclutati per le prove cliniche. Lo studio ha utilizzato una combinazione di trattamento di ADI-PEG20, pemetrexed e cisplatino, che ha mostrato un’efficacia incoraggiante nei pazienti con gliomi ricorrenti di alto grado (HGG), una malattia tumorale per la quale sono stati fatti pochi progressi negli ultimi decenni. I gliomi di alto grado sono il glioma III e il glioma IV; quest’ultimo è meglio conosciuto come glioblastoma multiforme. I risultati dello studio, pubblicati su Clinical Cancer Research, rappresentano un importante passo avanti per questa area di ricerca storicamente sottopagata, per la quale c’è una prognosi molto sfavorevole e nessun trattamento standard riconosciuto di cure attualmente. Nel processo, guidato dal professor Peter Szloserek della Queen Mary University di Londra e dal Barts Health NHS Trust, dieci pazienti con HGG recidivante pesantemente pre-trattati sono stati trattati con ADI-PEG20 in combinazione con chemioterapici standard pemetrexed e cisplatino. Questo lavoro clinico si basa su studi preclinici eseguiti presso il Queen Mary’s Barts Cancer Institute (finanziato da Cancer Research UK) e l’Imperial College London (finanziato in parte da Brain Tumor Research). L’Imperial College ha identificato che ADI-PEG20 può potenziare gli effetti di altri farmaci chemioterapici standard come pemetrexed e cisplatino.
Le cellule normali sono in grado di generare la propria fornitura dell’amminoacido essenziale arginina, che è richiesto per una varietà di processi cellulari. Tuttavia questa capacità è persa in molti tipi di tumore a causa della minore sintesi dell’enzima arginin-succinato sintetasi (ASS1) richiesta per la produzione di arginina. Di conseguenza, le cellule tumorali si basano sulla fornitura di arginina nel flusso sanguigno, una vulnerabilità che può essere sfruttata a livello terapeutico. La ADI-PEG20 è una forma chimicamente stabilizzata dell’enzima arginina deiminasi, che degrada l’amminoacido arginina. Viene prodotta in laboratorio attaccando delle code chimiche mascheranti (PEG) su vari punti della proteina, in modo che il sistema immunitario non la riconosca e la distrugga. L’ADI-PEG20 funziona eliminando l’arginina nel sangue, menomando così i tumori “affamati” di questo aminoacido essenziale. La combinazione del concetto di privazione di arginina con pemetrexed e cisplatino, si è dimostrata efficace in altri tipi di cancro, tra cui il mesotelioma ASS1-deficiente resistente al trattamento o il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC). In una prova precedente, pubblicata lo scorso Dicembre, il team ha testato l’efficacia singola della ADI-PEG20 per via intra-cranica nel trattamento del glioblastoma nei topi. Come farmaco singolo, l’enzima ha ridotto la dimensione dei tumori cerebrali negli animali, senza lo sviluppo di alcuna tossicità. L’enzima ha funzionato molto bene anche in combinazione con la temozolomide, un classico chemioterapico per il glioblastoma.
Sue Farrington Smith, Chief Executive del Brain Tumor Research ha dichiarato: “Scarsi finanziamenti per la ricerca hanno significato che opzioni e risultati per i pazienti con tumore al cervello non sono migliorati, in linea con altre forme di cancro in cui la ricerca è finanziata meglio. La collaborazione di due dei nostri centri di ricerca dimostra che è possibile compiere progressi e stimolare i nostri sforzi, per collaborare con il governo e le più grandi organizzazioni di beneficenza del cancro per garantire un futuro migliore per le persone diagnosticate con questa malattia devastante e le loro famiglie”. Il Dr. Peter Hall, primo autore dello studio e il principale Ufficiale di registrazione per lo studio presso il Barts Health NHS Trust, ha dichiarato: “Questo studio rappresenta un importante primo passo nello sviluppo di un approccio guidato dal biomarker nel trattamento di gliomi ricorrenti di alto grado, una malattia che è storicamente carente di finanziamenti e per il quale le prospettive rimangono molto scarse. Poiché il trattamento ha dimostrato di essere ben tollerato nei pazienti, i risultati di questo studio aprono la strada a uno studio di fase II per includere una più ampia coorte di pazienti per valutarne ulteriormente l’efficacia, che è attualmente in fase di sviluppo”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Hall PE et al., Szlosarek PW. Clin Cancer Res. 2019 Feb 22.
Przystal J et al. Cell Death Dis. 2018 Dec 13; 9(12):1192.
Szlosarek PW et al. JAMA Oncol. 2017 Jan 1; 3(1):58-66.