Artrosi: le vecchie terapie e le prospettive future con le nuove ingegnerie

Il peso sociale dell’artrosi

L’OA è una delle malattie muscoloscheletriche più comuni che colpisce 240 milioni di persone in tutto il mondo. Nello studio 2010 sull’onere globale delle malattie dell’Organizzazione mondiale della sanità, l’OA è stata classificata all’11° posto su 291 condizioni che non sono fatali, ma portano a lunghi anni vissuti con disabilità. Un sondaggio su 10.000 pazienti affetti da OA ha riferito che l’81,5% dei pazienti ha avuto limitazioni nelle loro attività quotidiane e nel lavoro. Sebbene l’OA abbia un’eziologia multifattoriale e possa essere considerata il prodotto di un’interazione tra fattori primari e secondari, l’età e l’obesità sono fattori chiave di rischio che predispongono i pazienti all’usura della cartilagine e alla biomeccanica articolare alterata. In particolare, questi fattori di rischio svolgono un ruolo nello sviluppo e nella progressione dell’OA nelle articolazioni portanti come il ginocchio. Pertanto, l’OA del ginocchio è più comune dell’OA di altre articolazioni. L’OA è sempre più diffusa nelle popolazioni anziane e obese, la stessa popolazione affetta da malattie adulte come ipertensione e diabete mellito. Queste comorbidità aumentano considerevolmente i costi e la complessità del trattamento dei pazienti con OA. Si prevede che l’onere dell’OA aumenterà ulteriormente poiché la popolazione mondiale sta invecchiando sempre più e diventa obesa. Gli approcci clinici all’OA dovrebbero cambiare considerevolmente e la ricerca su trattamenti OA efficaci dovrebbe essere condotta attivamente.

Terapia farmacologica classica

I trattamenti dell’osteoartrosi si concentrano principalmente su farmaci che riducono il dolore e l’infiammazione. I farmaci corticosteroidi e antinfiammatori non steroidei (FANS) sono i farmaci più comunemente usati. I FANS aiutano a ridurre il dolore, prevenire i coaguli di sangue, ridurre l’infiammazione e la febbre quando presente. I FANS possono avere effetti collaterali se assunti a lungo termine, tra cui ulcere e sanguinamenti gastrointestinali, infarto e insufficienza renale. I FANS mostrano effetti anti-infiammatori e antipiretici bloccando la produzione di prostaglandine dall’acido arachidonico attraverso l’inibizione dell’enzima ciclo-ossigenasi (COX-2). Oltre ai classici FANS come ketoprofene, ibuprofene, naprossene, nimesulide e ketorolac, sono disponibili anche i derivati di nuova generazione selettivi (Coxibs come celecoxib, parecoxib ed etoricoxib, tra i più usati). Gli steroidi sono potenti farmaci antinfiammatori, ma come tipo di steroidi, hanno una vasta gamma di effetti collaterali come l’aumento del rischio di ipertensione, diabete e osteoporosi. Gli agenti terapeutici somministrati per via orale impiegano 5-6 h per raggiungere il sito di azione intra-articolare attraverso la circolazione sistemica. Tuttavia, la rapida eliminazione dei farmaci iniettati dal liquido sinoviale costituisce un ostacolo a un trattamento efficace. Generalmente, la durata del farmaco solubile nel liquido sinoviale è solo poche ore dopo l’iniezione intra-articolare.

Infiltrazioni articolari

La viscosupplementazione (VS) mediante iniezione intra-articolare di acido ialuronico (HA) o lubricina è ampiamente usata per l’osteoartrosi del ginocchio sintomatica. L’HA è un componente importante del liquido sinoviale e della cartilagine ECM e il biomateriale più comunemente usato per VS. Molti studi hanno dimostrato che l’HA ha un effetto maggiore sulla riduzione del dolore rispetto al placebo. I pazienti con OA con iniezioni intra-articolari di HA ogni sei mesi hanno mostrato una migliore conservazione della cartilagine del ginocchio rispetto a quelli senza iniezioni di HA. Nel corpo, l’HA è soggetto a vari processi di degradazione a causa dell’idrolisi e della degradazione enzimatica da parte della ialuronidasi presente in natura. Il turnover di HA in un’articolazione è sorprendentemente rapido. Pertanto, le strategie di viscosupplmentazione richiedono migliori proprietà meccaniche e tassi di degradazione di HA per effetti di trattamento prolungati. Una modalità parallela di ottenere sollievo più duraturo è quello del trapianto cellulare, primario oppure staminale. Rispetto ai trattamenti farmacologici e VS che controllano i sintomi, i trattamenti a base cellulare sono più focalizzati sulla rigenerazione della cartilagine. Le cellule staminali, progenitrici o primarie vengono utilizzate per sostituire o riparare i tessuti danneggiati dall’OA. L’effetto della terapia cellulare può essere realizzato attraverso due meccanismi: (1) attecchimento cellulare nel sito danneggiato e (2) rilascio di fattori trofici rigenerativi. L’uno è mediato da molecole di adesione (glicoproteine), mentre l’altro richiede la sintesi proteica cellulare indotta dall’accomodamento.

Cellule staminali mesenchimali

Le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono considerate un’ottima fonte di cellule alternative ai condrociti per la rigenerazione della cartilagine. Come cellule staminali adulte in grado di differenziarsi in condrociti, le MSC sono state combinate con biomateriali condro-induttivi e fattori bioattivi (ad esempio, fattori di crescita, peptidi) per la formazione di nuovo tessuto nei difetti focali della cartilagine. Le MSC sono sempre più impiegate per il trattamento dell’OA. CARTISTEM® (Medipost), approvato dal Ministero della Sicurezza alimentare e farmaceutica della Corea del Sud, fornisce MSCs allogeniche derivate dal sangue del cordone ombelicale con acido ialuronico. Recentemente, JointStem® (RNL), costituito da MSCs derivate dal tessuto adiposo, è entrato nella sperimentazione clinica di Fase I / II progettata per il trattamento di pazienti con artrite degenerativa. A differenza della normale cartilagine liscia, la superficie della cartilagine OA è ruvida con fibrille di collagene esposte che facilitano l’adesione e l’attecchimento cellulare; le MSC innestate possono formare nuovo tessuto della cartilagine. Sebbene l’efficacia della terapia MSC sia stata dimostrata in numerosi studi preclinici e clinici, il meccanismo d’azione non è ancora chiaro. Tuttavia, le MSC secernono una serie di fattori trofici, citochine e peptidi che possono stimolare la riparazione dei tessuti endogeni e inibire l’infiammazione.

Ingegneria molecolare: idrogels

Gli idrogel sono reti polimeriche 3D reticolate con elevato contenuto di acqua. Nell’ingegneria dei tessuti, gli idrogel vengono utilizzati da soli o in combinazione con le cellule per applicazioni biomediche. Gli idrogel possono essere fabbricati con materiali naturali, sintetici o una miscela di questi polimeri. Nell’ingegneria dei tessuti della cartilagine, i biomateriali derivati ​​dalla ECM o mimetici della cartilagine vengono spesso utilizzati per costruire un ambiente rigenerativo per i condrociti e le MSC. Ialuronato, condroitin-solfato e collagene sono i componenti principali della matrice extracellulare della cartilagine. Altri polimeri naturali come gelatina, alginato e chitosano, sono anche facilmente usati. Tuttavia, la maggior parte dei polimeri di derivazione naturale sono meccanicamente deboli e subiscono un rapido degrado. Pertanto, i polimeri sintetici biodegradabili e biocompatibili come poli-etilenglicole (PEG), alcool polivinilico (PVA) e (acido poli-DL-lattico-co-glicolico) (PLGA) sono comunemente usati anche per l’ingegneria dei tessuti della cartilagine. Questi polimeri sintetici sono generalmente degradati dall’idrolisi dei legami covalenti; la resistenza alla scissione idrolitica varia, a seconda della complessità della loro catena. Ad esempio, il policaprolattone può richiedere fino a 24 mesi per subire una completa degradazione. Inoltre, hanno ampie possibilità di modifiche chimiche per ottimizzare l’idrogel biologico (ad es. coniugazione di peptidi adesivi cellulari), fisico (ad es. dimensioni dei pori e rapporto di rigonfiamento) e proprietà meccaniche.

Il prossimo futuro: gli immuno-idrogels

Gli attuali approcci di ingegneria dei tessuti all’OA utilizzano fattori antinfiammatori e / o anabolici da soli o con idrogel. In questo contesto, gli idrogel, che possono o meno favorire la condrogenesi, sono semplicemente portatori che ottimizzano la consegna dei suddetti fattori. Alcuni biomateriali esistenti presentano proprietà antinfiammatorie limitate. Ad esempio, la gomma di xantan a basso peso molecolare riduce la caspasi 3, mentre la carbossimetil-chitina riduce l’espressione di proteasi distruttive. Invece, l’eparin-solfato e l’alginato solfato possono catturare l’interleuchina IL-1β libera, che è infiammatoria e distruttiva per le cellule condrocitarie. Tuttavia, non esistono ancora idrogels per l’OA che colpiscono il sistema immunitario nella sua essenza. Gli idrogel di prossima generazione che modulano le cellule immunitarie, in particolare i macrofagi che fungono da prima linea di difesa, potranno gettare le basi per una potente immunoterapia contro l’osteoartrosi.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2322 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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