Sia il diabete di tipo 1 che quello di tipo 2 sono caratterizzati da livelli elevati di zucchero nel sangue, il risultato di bassi livelli di insulina endogena, l’ormone necessario per l’assorbimento del glucosio dal sangue, o un’incapacità fisiologica di utilizzare l’insulina secreta o entrambi. Iniezioni di insulina e farmaci ipoglicemizzanti possono controllare la malattia, ma non curarla. Una strategia potenzialmente curativa sarebbe quella di stimolare i meccanismi endogeni mediante i quali le cellule β si rigenerano. I tipi di segnali che potrebbero essere utilizzati per aumentare la massa delle cellule βincludono piccole molecole o proteine secrete che potenziano la proliferazione delle cellule β, la neogenesi delle cellule β dai progenitori duttali o la trans-differenziazione di tipi cellulari maturi in cellule β. Le cellule β umane non replicano come le cellule β dei roditori, sebbene la proliferazione delle cellule β umane possa essere vista quando si sviluppa l’obesità. Per quanto riguarda la neogenesi a cellule β, al momento non è chiaro se esistano progenitori pancreatici umani adulti da cui potrebbe verificarsi la neogenesi a cellule β.
Al contrario, vi è un’abbondanza di cellule mature, ad esempio cellule α, cellule δ e cellule acinose che hanno dimostrato di trans-differenziare in celluleβ in modelli murini di diabete. Poiché nessun segnale per la rigenerazione delle cellule β ha ancora dimostrato di essere utile nell’uomo, è necessario identificare nuovi segnali che possano promuovere la rigenerazione delle cellule β negli organismi modello e quindi tradurre tali risultati nell’uomo. I ricercatori del Karolinska Institutet in Svezia hanno ora identificato una molecola che stimola la formazione di nuove cellule produttrici di insulina nel pesce zebra e nel tessuto dei mammiferi, attraverso un meccanismo recentemente descritto per regolare la sintesi proteica. Il team ha adottato uno screening in vitro analizzando una grande quantità di sostanze in un modello di pesce zebra. In questo presente studio, hanno esaminato il meccanismo molecolare di questa stimolazione. Analizzando un gran numero di interazioni molecolari nelle cellule di lievito, i ricercatori mostrano che la loro molecola chiamata CID661578 si lega a una proteina chiamata MNK2.
La molecola studiata è stata trovata attraverso studi sul pesce zebra, fornendo un modello prezioso per testare un gran numero di potenziali farmaci per il diabete candidati. Studi successivi su zebrafish e colture cellulari indicano che la molecola opera regolando la traduzione dell’mRNA e stimolandola sintesi delle proteine, senza le quali non può essere aumentata la formazione di nuove cellule β. Lo studio mostra anche che la molecola può indurre la formazione di nuove cellule β pancreatiche dai maiali e stimolare l’espressione di insulina negli organoidi umani (aggregati cellulari simili a organi). In ricerche precedenti, il team ha anche identificato proteine interne che potrebbero funzionare allo stesso modo. Una di queste è la proteina che lega il fattore IGF1 (IGFBP-1) che può inibire o attivare la segnalazione IGF a seconda del contesto. L’inibizione del recettore IGF1-R con la tossina picropodofillina aveva aumentato la rigenerazione delle cellule β senza influenzare notevolmente la proliferazione delle cellule β, imitando l’effetto di IGFBP-1a, sebbene la tossina non fosse efficace con la stessa intensità.
Entrambe però non hanno avuto alcun effetto sul numero di cellule β durante il normale sviluppo. Al contrario, l’attivazione del recettore IGF1R con la proteina IGF2a ha ridotto significativamente la rigenerazione delle cellule β. Alcuni studi hanno caratterizzato i fattori che possono indurre il passaggio da cellule α a β; ed hanno sottolineato l’importanza dell’attivazione dei fattori nucleari Pdx1 e Pax4, e la parallela soppressione dei fattori Arx e FOXO-1.E’ probabile che queste vie siano influenzate in modo diretto o indiretto dai segnali del recettore IGF-1R, da parte della IGFBP-1 o del nuovo inibitore. E’ risaputo che anche altri biofattori endogeni come il glucagone, la forma attiva della vitamina A o acido retinoico, o il GABA e l’adenosina, presenti anch’essi nelle cellule pancreatiche, sono in grado di condizionare la rigenerazione delle isole del Langherans. Il fatto che, tuttavia, dopo una lesione pancreatica diabetogena non si abbia un tentativo di rigenerazione, fa capire la complessità molecolare sottostante alle vie trasduttive cellulari.
Lo stesso team del Karolinska Institutet ha dimostrato l’anno scorso che persino potenziando la via dell’acido folico si potrebbe arrivare allo stesso risultato. Sempre in modelli id pesce zebra, sia la sovra-espressione del recettore 1 dei folati (FolR1) che il trattamento con acido folinico, hanno stimolato la differenziazione delle cellule β. Sia nel pesce zebra che negli isolotti di maiale neonatale, l’aumentata differenziazione delle cellule β ha avuto origine dalle cellule dei cotti acinari. Il team è stato in grado di scoprire che questa forzatura metabolica ha indotto variazioni nella sintesi delle basi del DNA e nel metabolismo della carnitina e dell’aminoacido serina. Ma come questi arrivino a condizionare l’espressione genica non è ancora dato sapere. Gli scienziati sono quasi sicuri che nessun segnale ormonale o farmacologico singolo sarà mai in grado di stimolare la rigenerazione delle cellule beta o far passare le cellule da alfa a beta in modo stabile. Le vie cellulari sottostanti sono troppo numerose, senza contare il dialogo incrociato che molte di esse possiedono.
È possibile, invece, che un cocktail molecolare biodisponibile possa risultare più efficace. Magari potrà, un giorno, diventare una preparazione farmaceutica da assumere ciclicamente per garantire la stabilità della rigenerazione cellulare.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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