Il cervello umano ha un debole per i dolci, bruciando quasi un quarto dell’energia di zucchero del corpo, o glucosio, ogni giorno. Gli scienziati hanno discusso a lungo su cosa succede al glucosio nel cervello e molti hanno suggerito che i neuroni stessi non metabolizzano lo zucchero. Hanno invece proposto che le cellule gliali (astrociti) consumino la maggior parte del glucosio e quindi alimentino i neuroni indirettamente passando loro il prodotto metabolico chiamato lattato. Tuttavia, le prove a sostegno di questa teoria sono state scarse; in parte a causa di quanto sia difficile per gli scienziati generare colture di neuroni in laboratorio che non contengano anche cellule gliali. Studi precedenti hanno stabilito che l’assorbimento di glucosio da parte del cervello è diminuito nelle prime fasi delle malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson. Ora, i ricercatori del Gladstone Institutes e dell’Università di San Francisco (UCSF) hanno fatto nuova luce su come esattamente i neuroni consumano e metabolizzano il glucosio e su come queste cellule si adattano alle sue carenze.
Le nuove scoperte potrebbero portare alla scoperta di nuovi approcci terapeutici per queste malattie e contribuire a una migliore comprensione di come mantenere sano il cervello mentre invecchia. Il team di ricerca ha risolto questo problema utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte per generare neuroni umani puri. Questa tecnologia cellulare consente agli scienziati di trasformare le cellule adulte raccolte da campioni di sangue o pelle in qualsiasi tipo di cellula del corpo. Quindi, i ricercatori hanno mescolato i neuroni con una forma etichettata di glucosio che potevano tracciare anche se veniva scomposta. Questo esperimento ha rivelato che i neuroni erano in grado di assorbire il glucosio e trasformarlo in metaboliti più piccoli. Per determinare con precisione come i neuroni utilizzavano i prodotti del glucosio metabolizzato, il team ha rimosso due proteine critiche dalle cellule utilizzando l’editing genico CRISPR. Una delle proteine consente ai neuroni di importare il glucosio e l’altra è necessaria per la glicolisi, la via principale attraverso la quale le cellule tipicamente metabolizzano il glucosio.
La rimozione di una di queste proteine ha fermato la scomposizione del glucosio nei neuroni umani isolati. Secondo il professor Nakamura del Dipartimento di Neurologia dell’UCSF, questa è la prova più diretta e chiara che i neuroni stanno metabolizzando il glucosio attraverso la glicolisi e che hanno bisogno di questo carburante per mantenere i normali livelli di energia. Il gruppo di Nakamura si è poi rivolto ai topi per studiare l’importanza del metabolismo neuronale del glucosio negli animali vivi. Hanno ingegnerizzato i neuroni degli animali (ma non altri tipi di cellule cerebrali) per mancare delle proteine necessarie per l’importazione di glucosio (GLUT) e la glicolisi. Di conseguenza, i topi hanno sviluppato gravi problemi di apprendimento e memoria mentre invecchiavano. Ciò suggerisce che i neuroni non solo sono in grado di metabolizzare il glucosio, ma si affidano anche alla glicolisi per il normale funzionamento, diversamente da come si pensava prima. È interessante notare che alcuni dei deficit visti nei topi con glicolisi compromessa variavano tra maschi e femmine.
Myriam M. Chaumeil, PhD, professore associato presso UCSF, ha sviluppato approcci specializzati di neuroimaging basati su una nuova tecnologia chiamata carbonio-13 iper-polarizzato che rivela i livelli di alcuni prodotti molecolari. I suoi dati di imaging hanno mostrato come il metabolismo del cervello dei topi è cambiato quando la glicolisi è stata bloccata nei neuroni. I risultati dell’imaging hanno contribuito a dimostrare che i neuroni metabolizzano il glucosio attraverso la glicolisi negli animali vivi, alcune informazioni senza precedenti sul metabolismo cerebrale. Hanno anche mostrato il potenziale di questo approccio di imaging per studiare come cambia il metabolismo del glucosio negli esseri umani con malattie come l’Alzheimer e il Parkinson. Infine, gli scienziati hanno sondato il modo in cui i neuroni si adattano quando non sono in grado di ottenere energia attraverso la glicolisi, come potrebbe accadere in alcune malattie del cervello. Si è scoperto che i neuroni usano altre fonti di energia, come la relativa molecola di zucchero galattosio.
Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che il galattosio non era una fonte di energia così efficiente come il glucosio e che non poteva compensare completamente la perdita del metabolismo del glucosio. Un po’ quello che succede nel caso della galattosemia, una malattia genetica in cui difetti enzimatici a carico del galattosio non riescono a permettere la funzionalità degli organi interni. In queste sindromi, non a caso, ci sono anche difetti della costruzione della mielina e un grave ritardo mentale sin dall’infanzia. Ma a differenza della demenza senile, il difetto metabolico è solo a carico del cervello, quindi come ci sono probabili difetti del metabolismo del glucosio nel cervello Alzheimer, ci sarebbero anche a carico dei soggetti con galattosemia sebbene su basi molecolari relativamente distinte. Con queste conoscenze, i ricercatori pianificano studi futuri su come il metabolismo neuronale del glucosio cambia con le malattie neurodegenerative in collaborazione con il team di Chaumeil e su come le terapie basate sull’energia potrebbero condizionare il cervello per potenziare la funzione neuronale.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Li H et al. Cell Reports 2023 Apr; 42(4):112335.
Licht-Murava A et al. Sci Advances 2023; 9(16).