sabato, Luglio 13, 2024

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Il nuovo colpevole genetico della SLA: la particella simil-virale PEG10 venuta dalla preistoria

Ogni anno a più di 5.000 persone viene diagnosticata la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una malattia neurodegenerativa letale che attacca le cellule nervose nel cervello e nel midollo spinale, privando gradualmente le persone della capacità di parlare, muoversi, mangiare e respirare. Ad oggi esistono solo una manciata di farmaci per rallentarne moderatamente la progressione e sostanzialmente non esiste una cura. Ma i ricercatori di CU Boulder hanno identificato un nuovo e sorprendente giocatore nella malattia: un’antica proteina simile a un virus, meglio conosciuta, paradossalmente, per il suo ruolo essenziale nel consentire lo sviluppo della placenta e del cancro. La crescente ricerca suggerisce che circa la metà del genoma umano è costituito da frammenti di DNA lasciati da virus (noti come retrovirus) e simili parassiti simili a virus, noti come trasposoni, che hanno infettato i nostri antenati primati 30-50 milioni di anni fa. Alcuni, come l’HIV, sono ben noti per la loro capacità di infettare nuove cellule e causare malattie.

Altri, come i lupi che hanno perso le zanne, si sono addomesticati nel tempo, perdendo la capacità di riprodursi continuando a passare di generazione in generazione, plasmando l’evoluzione e la salute umana. PEG10 è uno di questi “retrotrasposoni addomesticati”. Gli studi dimostrano che probabilmente ha svolto un ruolo chiave nel consentire ai mammiferi di sviluppare la placenta. Ma come un Jekyll e Hyde virale, quando è eccessivamente abbondante nei posti sbagliati, può anche alimentare malattie, inclusi alcuni tipi di cancro e un altro raro disturbo neurologico chiamato sindrome di Angelman. La nuova ricerca è la prima a collegare la proteina simile al virus alla SLA, dimostrando che il PEG10 è presente ad alti livelli nel tessuto del midollo spinale dei pazienti affetti da SLA, dove probabilmente interferisce con il meccanismo che consente alle cellule cerebrali e nervose di comunicare. Nel 2011, uno studio ha collegato una mutazione nel gene dell’ubiquilina-2 (UBQLN2) ad alcuni casi di SLA familiare, che costituisce circa il 10% dei casi di SLA.

L’altro 90% è sporadico, nel senso che non si ritiene che sia ereditato. Ma non è chiaro come il gene difettoso possa alimentare la malattia mortale. UBQLN2 è un fattore navetta del proteasoma altamente espresso nei tessuti neurali e muscolari. Nella SLA familiare, si osserva frequentemente una mutazione nella piccola regione di ripetizione PXX ricca di prolina di UBQLN2. Per studiare l’associazione tra UBQLN2 e PEG10, gli scienziati hanno utilizzato cellule staminali embrionali umane prive dei geni UBQLN1, UBQLN2 o UBQLN4 e hanno misurato il livello di PEG10. I risultati hanno rivelato che solo le cellule staminali prive di UBQLN2 hanno aumentato l’accumulo di forma gag-pol di PEG10, indicando che PEG10 è un substrato esclusivo di UBQLN2. Nelle cellule che esprimono mutanti UBQLN2, sono stati rilevati livelli più elevati di gag-pol PEG10 rispetto a quelli nelle cellule che esprimono UBQLN2 selvatico. Ciò indica che le mutazioni in UBQLN2 sono associate alla perdita della sua funzione di degradazione del proteasoma.

Ulteriori sperimentazioni hanno rivelato che la regione di poliprolina C-terminale di PEG10 è necessaria per la sua degradazione da parte di UBQLN2. Quindi gli scienziati hanno raccolto il tessuto spinale di pazienti affetti da SLA deceduti e hanno utilizzato l’analisi delle proteine per vedere quali, se presenti, sembravano sovraespresse. Ancora una volta, tra più di 7.000 possibili proteine, PEG10 era tra le prime cinque. In un esperimento separato, il team ha scoperto che con i freni dell’ubiquilina sostanzialmente rotti, la proteina PEG10 si accumula e interrompe lo sviluppo degli assoni neuronali. In particolare, hanno osservato che il frammento di nucleocapside aumenta significativamente l’espressione del gene di rimodellamento degli assoni DCLK1. L’abbondanza di PEG10 nei campioni di SLA è stata associata a una riduzione della neurogranina, un noto biomarker della SLA.

Infine, il PEG10 subisce un’autoscissione proteasi-simile per generare un frammento di nucleocapside, che si trasloca nel nucleo e altera l’espressione dei geni coinvolti nel rimodellamento degli assoni. Queste informazioni potrebbero portare a una migliore comprensione di altre malattie, che derivano dall’accumulo di proteine, nonché a una visione più approfondita di come i virus antichi influenzano la salute globale oggi.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Black HH, Hanson JL et al. eLife 2023; 12:e79452.

Chang YH, Dubnau J. Nat Commun. 2023; 14(1):966.

Steiner JP et al. Ann Neurol. 2022; 92(4):545-561.

Li W et al. Neurotherapeutics. 2022; 19(4):1085-1101.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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