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Le proteine Aster: le nuove attrici del traffico cellulare del colesterolo si svelano per arrivare a farmaci specifici

Il colesterolo proveniente dal cibo viene assorbito dalle cellule che rivestono la mucosa intestinale – gli enterociti – dove viene trasformato in goccioline che alla fine raggiungono il flusso sanguigno. Ma questo viaggio implica un processo a più fasi. Il colesterolo libero viene attirato nella membrana plasmatica della cellula – il confine esterno della cellula – da una proteina chiamata NPC1L1. Successivamente deve spostarsi in un’altra rete membranosa della cellula chiamata reticolo endoplasmatico. È qui che un enzima chiamato ACAT2 prepara il colesterolo per l’imballaggio e il trasporto, in un processo chiamato esterificazione. Gli scienziati non sanno come il colesterolo trovi la sua strada nel reticolo endoplasmatico per essere influenzato da ACAT2. In questo studio, i ricercatori hanno studiato la famiglia delle proteine Aster, note per legare il colesterolo e aiutarlo a spostarsi da una membrana all’altra.

I ricercatori dell’UCLA hanno descritto un passaggio precedentemente sconosciuto nel complesso processo mediante il quale il colesterolo alimentare viene elaborato nell’intestino prima di essere rilasciato nel flusso sanguigno, rivelando potenzialmente un nuovo percorso da raggiungere nel trattamento del colesterolo. Sebbene un farmaco esistente e le statine abbiano un impatto su parte del processo, un farmaco sperimentale studiato nei laboratori di ricerca dell’UCLA sembra mirare specificamente al nuovo percorso, aggiungendo forse un nuovo approccio agli strumenti di gestione del colesterolo. Nel 2018, il team del Dr. Tontonoz ha scoperto tre proteine residenti nell’ER (Aster-A, -B, -C) che legano il colesterolo e ne facilitano la rimozione dalla membrana plasmatica. La struttura cristallina del dominio centrale di Aster-A somiglia ampiamente alla piega legante gli steroli delle proteine StARD dei mammiferi,

Il dominio GRAM N-terminale di Aster lega la fosfatidilserina (fosfolipide di membrana) e media il reclutamento di Aster nei siti di contatto della membrana plasmatica-ER in risposta all’accumulo di colesterolo nella membrana plasmatica. I topi privi di Aster-B sono carenti nell’immagazzinamento degli esteri del colesterolo surrenale e nella steroidogenesi a causa dell’incapacità di trasportare il colesterolo dall’SR-BI al reticolo endoplasmatico. Il modo in cui il colesterolo che entra nella cellula attraverso NPC1L1 raggiunge il reticolo endoplasmatico per l’esterificazione e la regolazione della sintesi del colesterolo è stato un mistero di lunga data. IN quest’ultima ricerca, in team ha risolto questo mistero dimostrando che due membri della famiglia delle proteine Aster – Aster-B e -C – forniscono il collegamento tra NPC1L1 e ACAT2. Attaccandosi alla membrana plasmatica, queste proteine facilitano il trasporto del colesterolo al reticolo endoplasmatico.

In precedenza si era capito che NPC1L1 era un attore chiave, ma questo studio suddivide il processo in fasi distinte. Quando NPC1L1 trascina il colesterolo dall’intestino negli enterociti, innesca il reclutamento delle proteine Aster. La scoperta cruciale è che NPC1L1 e Aster svolgono ruoli sequenziali e non ridondanti nel trasporto del colesterolo alimentare dal lume intestinale all’ER degli enterociti (reticolo endoplasmatico). Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che le proteine Aster potrebbero fornire un nuovo obiettivo terapeutico per il controllo dei livelli di colesterolo. Quando le azioni di Aster-B e -C vengono bloccate, le riserve di colesterolo cellulare vengono ridotte e l’elaborazione del colesterolo viene compromessa. Un farmaco esistente, l’ezetimibe, prende di mira NPC1L1, inibisce l’attività di ACAT2 e riduce l’assorbimento del colesterolo. A volte viene utilizzato in combinazione con le statine per ridurre il colesterolo nel sangue.

Ma l’ezetimibe non si lega sufficientemente agli Aster per impedire il trasporto del colesterolo. Il gruppo di ricerca, tuttavia, ha identificato un farmaco sperimentale – una piccola molecola chiamata AI-3d – che inibisce potentemente Aster-A, -B e -C. In una serie di studi sia su topi che su cellule umane, i ricercatori hanno scoperto che il farmaco inibisce l’assorbimento del colesterolo prendendo di mira direttamente gli effetti delle proteine Aster. È interessante notare che i tre Aster mostrano un legame differenziale con vari steroli ossidati. 20α-HC ha mostrato un legame ad alta affinità sia con Aster-B che con Aster-C, ma un legame più moderato con Aster-A. Con sorpresa anche U18666A, una molecola di laboratorio ampiamente utilizzata per inibire NPC1, si lega avidamente alle proteine Aster. Queste informazioni hanno un impatto clinico non indifferente. Le statine, per esempio, sono ampiamente usate per abbassare i livelli di colesterolo, ma spesso non risultano sufficienti.

Usare la colestiramina per intrappolare l’eccesso di colesterolo alimentare, o dare l’ezetimibe per controllare il suo ingresso cellulare possono avere una ridotta specificità. Senza contare tutti gli effetti collaterali nel tempo che tutti questi farmaci possono conferire. Comprendere, perciò, intimamente il traffico molecolare del colesterolo può non acere unicamente risvolti in campo cardiologico. Il metabolismo del colesterolo risulta alterato in svariate malattie epatiche, endocrine e neurologiche. Le implicazioni si capiscono da sole.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Tysoe O. Nat Rev Endocrinol. 2023 Apr; 19(4):188.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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