sabato, Aprile 13, 2024

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La lotta al dolore cronico continua: focus sui canali del calcio e molecole selettive

I canali del calcio ORAI – che prendono il nome dalle tre sorelle della mitologia greca che custodivano le porte del paradiso sul Monte Olimpo – svolgono un ruolo importante nel controllare la quantità di calcio che entra nelle cellule. Questi canali del calcio possono essere una fonte di bene o di male per le cellule. Il calcio che entra nelle cellule è necessario per molte cose buone, ma troppo calcio per lungo tempo ha l’effetto opposto. I canali del calcio sono stati collegati a vari tumori, in particolare alla progressione del cancro, ma pochi studi hanno esaminato il ruolo di ORAI1 nel cancro e nel dolore. È noto che l’afflusso di calcio attraverso i canali ORAI1 contribuisce alla regolazione dell’espressione genica attivando i fattori di trascrizione genica nelle cellule. In particolare, una ricerca condotta nel Dipartimento di Patobiologia Molecolare presso il College of Dentistry della New York University, ha esteso la sua indagine sulla sua funzione nella regolazione dell’espressione genetica per alterare il dolore causato dal cancro orale”.

Ora, prendere di mira questa proteina potrebbe fornire un nuovo approccio al trattamento del cancro orale, che causa dolore persistente che peggiora man mano che progredisce. I ricercatori hanno prima analizzato campioni di tessuto provenienti da tumori del cancro orale umano e da lingue sane. Hanno scoperto che il gene ORAI1, che contiene le istruzioni per creare il canale del calcio ORAI1, era fortemente sovraespresso nei tumori ma non nei tessuti sani. Hanno poi esaminato le cellule tumorali orali umane e hanno scoperto che l’attivazione del canale del calcio ORAI1 (ma non di altri canali del calcio) causava un grande afflusso di calcio nelle cellule tumorali. Questo afflusso ha comportato l’aumento di un enzima calcio-dipendente chiamato metalloproteasi di matrice 1 (MMP1) che viene secreto all’esterno delle cellule tumorali. MMP1 è abbondante in diversi tipi di cancro, compreso il cancro orale, dove la sua sovraespressione è associata a metastasi e prognosi sfavorevole.

La rimozione del gene ORAI1 dalle cellule tumorali orali ha cambiato il decorso della malattia negli studi sugli animali. Quando ai topi venivano inoculate cellule tumorali prive del gene ORAI1, i tumori crescevano più lentamente ed erano meno dolorosi. Questi risultati dimostrano un ruolo importante per ORAI1 nella progressione del cancro orale e nel dolore, ma non è stato esplorato alcun meccanismo al riguardo. Gli scienziati si sono poi chiesti se l’enzima chiamato MMP1, un enzima che distrugge la matrice extracellulare, potesse essere il messaggero che trasmette il dolore. In collaborazione con i colleghi del NYU Pain Research Center, il team ha esaminato i livelli di MMP1 espressi nel fluido che circonda le cellule tumorali orali e hanno visto che le cellule prive del gene ORAI1 secernevano meno MMP1 nel fluido circostante. Hanno combinato il fluido con i neuroni dei gangli trigeminali, un insieme di nervi del viso che trasmettono il dolore nel cancro orale.

Il fluido proveniente dalle cellule tumorali senza il gene ORAI1 non ha suscitato una forte risposta da parte dei neuroni, ma il fluido ricco di MMP1 proveniente dalle cellule con ORAI1 ha evocato un aumento dei potenziali d’azione, il segnale necessario per la trasmissione del dolore. I ricercatori hanno anche condotto esperimenti con cellule anormali ma non cancerose. Quando hanno sovraespresso il gene ORAI1 in queste cellule non invasive, sono diventate invasive, aumentando la possibilità che ORAI1 possa svolgere un ruolo nel passaggio delle cellule da cellule non cancerose a cellule cancerose. Ricerca futura: bloccare l’ORA Diversi farmaci approvati dalla FDA bloccano il canale del calcio ORAI1, ma non sono stati ancora testati sul cancro orale. Negli studi futuri, i ricercatori vedranno se le nanoparticelle possono essere caricate con un farmaco che blocca ORAI e somministrate con precisione nella lingua di modelli animali per fermare la progressione del cancro orale e il dolore.

Un altro team della stessa istituzione ha studiato un altro canale del calcio, Cav2.2., per cercare di invertire il dolore cronico negli animali trovando una piccola molecola. Secondo una nuova ricerca pubblicata negli Atti della National Academy of Sciences (PNAS), un composto – uno dei 27 milioni selezionati in una libreria di potenziali nuovi farmaci – ha invertito quattro tipi di dolore cronico negli studi sugli animali. La piccola molecola, che si lega a una regione interna di un canale del calcio per regolarlo indirettamente, ha sovraperformato il gabapentin (un noto modulatore del dolore) senza effetti collaterali fastidiosi, fornendo un candidato promettente per il trattamento del dolore. Il canale del calcio Cav2.2 (o di tipo N) è il bersaglio di tre farmaci clinicamente disponibili, tra cui gabapentin (venduto con marchi tra cui Neurontin) e pregabalin (Lyrica), che sono ampiamente usati per trattare il dolore nervoso e l’epilessia.

Il gabapentin attenua il dolore legandosi all’esterno del canale del calcio Cav2.2, influenzando l’attività del canale. Tuttavia, come molti farmaci antidolorifici, l’uso del gabapentin spesso comporta effetti collaterali. Il Dipartimento ha ritenuto che, invece di perseguire direttamente obiettivi noti per alleviare il dolore, fosse meglio concentrarsi sul targeting indiretto delle proteine coinvolte nel dolore. Un membro, il dottor Khanna, è da tempo interessato a una proteina chiamata CRMP2, un regolatore chiave del canale del calcio Cav2.2 che si lega al canale dall’interno. Lui e i suoi colleghi avevano precedentemente scoperto un peptide (una piccola regione di amminoacidi) derivato da CRMP2 che poteva disaccoppiare CRMP2 dal canale del calcio. Quando questo peptide – soprannominato dominio 3 di legame del canale del calcio, o CBD3 – è stato consegnato alle cellule, ha agito come un’esca, bloccando il legame di CRMP2 all’interno del canale del calcio.

Ciò ha comportato una minore entrata di calcio nel canale del calcio e un minore rilascio di neurotrasmettitori, che si è tradotto in meno dolore negli studi sugli animali. I peptidi sono difficili da sintetizzare come farmaci perché hanno un’azione breve e si degradano facilmente nello stomaco, quindi i ricercatori hanno cercato di creare un farmaco di piccole molecole basato sul CBD3. Partendo dai 15 aminoacidi che compongono il peptide CBD3, si sono concentrati su due amminoacidi che gli studi hanno dimostrato essere responsabili dell’inibizione dell’afflusso di calcio e dell’attenuazione del dolore. A quel punto, i ricercatori hanno capito che questi due amminoacidi potevano essere gli elementi costitutivi per la progettazione di una piccola molecola. In collaborazione con i colleghi dell’Università di Pittsburgh, i ricercatori hanno eseguito una simulazione al computer che ha analizzato una libreria di 27 milioni di composti per cercare una piccola molecola che “abbinasse” gli amminoacidi CBD3. La simulazione ha ristretto la libreria a 77 composti.

Ciò ha ulteriormente ridotto il pool a nove composti, che sono stati valutati utilizzando l’elettrofisiologia per misurare le diminuzioni delle correnti elettriche attraverso i canali del calcio. Un composto, che i ricercatori hanno chiamato CBD3063, è emerso come il candidato più promettente per il trattamento del dolore. Test biochimici hanno rivelato che il CBD3063 ha interrotto l’interazione tra il canale del calcio CaV2.2 e la proteina CRMP2, ha ridotto l’ingresso di calcio nel canale e ha diminuito il rilascio di neurotrasmettitori. Il laboratorio di Khanna ha poi testato il CBD3063 su modelli murini per rilevare il dolore correlato alle lesioni. Il composto si è rivelato efficace nell’alleviare il dolore sia nei topi maschi che femmine e, in particolare, i ricercatori hanno dovuto utilizzare molto meno CBD3063 (da 1 a 10 mg) rispetto al gabapentin (30 mg) per ridurre il dolore. Per esplorare se il CBD3063 aiutasse con diversi tipi di dolore cronico, Khanna ha collaborato con ricercatori della Virginia Commonwealth University, della Michigan State University e della Rutgers University.

I collaboratori hanno condotto studi simili somministrando CBD3063 per trattare modelli animali di neuropatia indotta dalla chemioterapia, dolore infiammatorio e dolore al nervo trigemino, tutti in grado di invertire con successo il dolore, in modo simile al gabapentin. Ma a differenza del gabapentin, il CBD3063 non ha avuto effetti collaterali, tra cui sedazione, cambiamenti a livello cognitivo come memoria e apprendimento, o cambiamenti nella frequenza cardiaca e nella respirazione. I ricercatori stanno continuando a studiare il CBD3063, perfezionando la sua composizione chimica ed eseguendo ulteriori test per studiare la sicurezza del composto e valutare se si sviluppa tolleranza. A lungo termine, sperano di portare un farmaco derivato dal CBD3063 agli studi clinici nel tentativo di offrire nuove opzioni sicure ed efficaci per un sollievo dal dolore.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Gomez K, Santiago U et al. PNAS 2023; 120(47). In press.

Cain SM, Alles SRA et al. Mol Brain. 2023 Nov 3; 16(1):76.

Son GY, Tu NH, Santi MD et al. Sci Signaling 2023; 16(801).

Liu Q, Lu Z, Ren H et al. J Bone Oncol. 2023; 42:100495.

Flores-Flores A et al. Biomedicines. 2023 Jun; 11(7):1870.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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