giovedì, Febbraio 22, 2024

Dopamina: il mediatore carente nel Parkinson che ha un ruolo più complesso di quanto creduto

Camminare è qualcosa che la maggior parte delle persone...

I fattori socioeconomici e relazionali come influenti sul benessere e la salute mentale

La salute mentale è fondamentale per il benessere individuale,...

Autoimmune condition under training: how exercise impacts on most common clinical conditions

The global rise in autoimmune diseases, driven by environmental...

Biologia della psoriasi e le ultime conquiste delle terapia biologiche e sperimentali

Biologia e meccanismi sottostanti alla psoriasi

La psoriasi è una condizione cutanea diffusa, cronica e infiammatoria che colpisce le persone, le istituzioni sanitarie e la società. Nonostante i progressi nella terapia, i processi alla base dei tipi meno predominanti rimangono un mistero. Sono preoccupanti gli effetti collaterali gravi e la recidiva della malattia dopo l’interruzione della terapia. Comprendere la fisiopatologia della psoriasi è fondamentale per nuovi risultati della ricerca, approcci terapeutici e scelte terapeutiche cliniche estese. La psoriasi è caratterizzata da un aumento delle cellule immunitarie come le cellule T helper 1 (Th1), Th17 e Th22. Queste cellule secernono l’interleuchina-22 (IL-22), che si lega ai recettori dell’IL-22 sulle cellule bersaglio, attivando segnali a valle nei cheratinociti, inducendo la produzione di proteine antimicrobiche e inibendo la differenziazione dei cheratinociti, provocando acantosi, una tipica malattia simile alla psoriasi. infiammazione dell’epidermide.

Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) può potenziare l’impatto dell’IL-22. Le vie del fattore di necrosi tumorale IL23-IL17 sono associate alla fisiopatologia della psoriasi, in particolare della psoriasi a placche. Le cellule dendritiche (DC) sono i secretori primari di IL12 e IL23, con acido ribonucleico (espressione di RNA di p19 e p40 che aumenta significativamente nelle lesioni psoriasiche. IL23 agisce sui linfociti T, in particolare sulle cellule T CD4+ helper, attraverso un complesso recettoriale a base cellulare composto delle proteine transmembrana IL-12R1 e IL-23R. IL-23 stimola la produzione di IL-17, una citochina critica implicata nella patofisiologia della psoriasi. IL-17A, C e F sono associati alla psoriasi a causa dei loro livelli elevati nelle lesioni psoriasiche. Il TNF-α funziona principalmente sulle cellule bersaglio attraverso due tipi di recettori, TNFRI (p55) e TNF-RII (p75).

Il TNF-α funziona con IL-17A per coregolare le citochine correlate alla psoriasi e i geni dei cheratinociti, influenzando la funzione di queste cellule. Inoltre riduce drasticamente la secrezione di IFN delle cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC), promuovendone la maturazione in un fenotipo di cellule dendritiche più convenzionale in grado di produrre IL-23. La proteina infiammatoria macrofagica 3 (MIP-3/CCL20) è una chemochina cruciale nella psoriasi; tuttavia, si lega solo al recettore 6 delle chemochine CC (CCR6). Il grattamento o la trypsinizzazione possono potenziare la sintesi di CCL20 da parte dei cheratinociti nelle lesioni psoriasiche e rilasciare cellule CCR6+ Th17, che generano IL-17A e promuovono ulteriormente la selezione di CCL20. Le alterazioni metaboliche sono state implicate nella patogenesi della psoriasi, in particolare quelle coinvolte nella regolazione dei cheratinociti e delle cellule immunitarie associate.

Anche la segnalazione WNT è alterata, con Wnt-5a aumentato e WIF-1 (un inibitore della segnalazione Wnt) sottoregolato nelle lesioni psoriasiche. Proprio quest’anno, gli scienziati hanno scoperto che, confrontando biopsie di pelle sana e psoriasica, WIF1 mostrava un’espressione ridotta in entrambi gli mRNA e livelli di proteine nella pelle psoriasica. Hanno quindi quantificato la metilazione del promotore del gene WIF1 mediante sequenziamento della metilazione del DNA e hanno scoperto che la regione del promotore WIF1 era iper-metilata. Il trattamento con l’inibitore della metilazione del DNA, la decitabina, ha inibito la proliferazione dei cheratinociti umani immortalizzati in un ambiente infiammatorio simile alla psoriasi. Il trattamento dei topi con decitabina migliora la malattia. Pertanto, la metilazione del gene WIF1 è causalmente associata alla patogenesi della psoriasi, attraverso il funzionamento della via Wnt-catenina beta.

Terapie convenzionali vs. mirate

Il trattamento della psoriasi mira a ridurre l’infiammazione, rimuovere le lesioni cutanee, migliorare la qualità della vita ed evitare complicazioni eliminando le lesioni, riducendo il prurito e migliorando la qualità della vita del paziente. Le opzioni terapeutiche per la psoriasi lieve comprendono corticosteroidi topici, calcipotriolo e la loro combinazione. La fototerapia è un’opzione terapeutica essenziale per le lesioni psoriasiche da moderate a gravi. Nei casi di psoriasi da moderata a grave che non rispondono ai trattamenti topici, vengono utilizzati farmaci orali come retinoidi, ciclosporina e metotrexato. Il metotrexato è autorizzato dalla FDA americana da oltre 50 anni. Tuttavia, la ciclosporina viene utilizzata per la psoriasi grave, sebbene sia associata a vari effetti avversi come la tossicità renale. L’acitretina è utilizzata per gestire la psoriasi pustolosa ed eritrodermica, ma è controindicata in gravidanza.

La psoriasi è caratterizzata da un aumento del CD147 sui neutrofili, che causa chemiotassi. Sono in fase di studio gli anticorpi bloccanti contro questo recettore. La via del fattore nucleare kappa B (NF-κB) regola la proliferazione e la differenziazione dei cheratinociti e delle cellule immunitarie. Esistono molte molecole e farmaci inibitori di NFkB/IKK già disponibili; tuttavia, la strategia per bloccare questo percorso è stata ritenuta poco pratica, almeno in situazioni come la sclerosi multipla e l’artrite reumatoide. Inibitori del TNF-α, inibitori dell’IL-17, inibitori dell’IL-12/IL-23p40, inibitori dell’IL-23, inibitori dell’IL-36/IL-1, inibitori dell’IL-22 e inibitori dell’IFN sono esempi di farmaci biologici usati per trattare la psoriasi.

Il trattamento mirato alle variabili metaboliche può essere una valida opzione per la gestione della psoriasi. Gli inibitori della Janus chinasi (JAK) come tofacitinib e baricitinib sono già disponibili clinicamente e in fase di sperimentazione per la psoriasi. Gli inibitori della fosfodiesterasi 4 (PDE4) come apremilast e roflumilast, i farmaci mirati al RORγT (JTE-451), le molecole dirette al recettore degli idrocarburi aromatici (AhR) (tapinarof topico) e gli agenti mirati al recettore 1 della sfingosina 1-fosfato (S1PR1) (Ponesimod, Ozanimod) sono tra le terapie oggetto di studi clinici per lo stesso scopo. L’inibizione dell’assorbimento cellulare degli aminoacidi attraverso il trasportatore 1 di aminoacidi di tipo L (LAT1) può aiutare nella gestione dell’infiammazione cutanea.

L’acido lisofosfatidico (LPA), il fosfatidil-inositolo (PI) e la lisofosfatidil-colina (LisoPC), che sono coinvolti nel metabolismo dei glicerofosfolipidi, sono elevati nel plasma dei pazienti affetti da psoriasi. Questi fospolipidi complessi sono costituenti di membrana, ma il ritrovarli nel flusso sangiogno indica che o c’è un danno cellulare in atto o si sono attivati sistemi molecolari che li rilascino in circolo per richiamare le cellule immunitarie ad intervenire. La liso-PC ha un suo recettore di superficie che è coinvolto nell’infiammazione (es. quella dei vasi sanguigni). Prendere di mira questo fosfolipide degradato con antagonisti (a livello del recettore) potrebbe essere una modalità innovativa di impedire il richiamo delle risposte immunitarie a monte.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Guo J et al. Sign Transduct Target Ther. 2023; 8(1):437.

Wu X, Ma Y et al. Int J Mol Sci. 2023 Sep; 24(18):14390.

Silva-Abreu M et al. Pharmaceutics. 2023; 15(10):2403.

Spencer RK et al. Psoriasis (Auckl). 2023 Oct; 13:59-69.

DiRuggiero M et al. Skinmed. 2023 Aug; 21(3):177-181.

Liu L, Zhou Y et al. Clin Immunol. 2023 May; 250:109294.

Yu J, Zhao Q et al. J Autoimmun. 2022 Dec; 133:102916.

Gangwar RS et al. J Invest Dermatol. 2022; 142(3):884.

Tsuji G et al. Front Immunol. 2022 May 19; 13:745997.

Pérez-Jeldres T et al. Drugs. 2021 Jun; 81(9):985-1002.

Latest

Dopamina: il mediatore carente nel Parkinson che ha un ruolo più complesso di quanto creduto

Camminare è qualcosa che la maggior parte delle persone...

I fattori socioeconomici e relazionali come influenti sul benessere e la salute mentale

La salute mentale è fondamentale per il benessere individuale,...

Autoimmune condition under training: how exercise impacts on most common clinical conditions

The global rise in autoimmune diseases, driven by environmental...

Newsletter

Don't miss

Dopamina: il mediatore carente nel Parkinson che ha un ruolo più complesso di quanto creduto

Camminare è qualcosa che la maggior parte delle persone...

I fattori socioeconomici e relazionali come influenti sul benessere e la salute mentale

La salute mentale è fondamentale per il benessere individuale,...

Autoimmune condition under training: how exercise impacts on most common clinical conditions

The global rise in autoimmune diseases, driven by environmental...

Prevenzione con l’avocado per la salute del cuore: il punto fatto dalle recensioni scientifiche più recenti

L’avocado nella prevenzione delle cardiopatie L’eccesso di peso e la...
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

Frutta secca: a merenda meglio dello snack per tenere bassi gli zuccheri

Anche se revisioni sistematiche e meta-analisi di studi randomizzati e controllati su modelli alimentari che includono un basso indice glicemico, l'elevata assunzione di cereali...

Le alterazioni del metabolismo del glucosio nel Parkinson: è possibile che la malattia sia un neurodiabete?

L'anomalia del metabolismo del glucosio è stata identificata nel morbo di Parkinson ed è considerata uno dei suoi sintomi non motori. Sistematicamente, la tolleranza...

Autoimmunità: spiate “a colori” le cellule immunitarie fuorilegge

Una scoperta appena svelata, che ha avuto quattro anni di lavoro alle spalle, ha il potenziale per cambiare il modo in cui guardiamo alle...