giovedì, Febbraio 22, 2024

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Demenza frontotemporale TAF15: un nuovo sottotipo di cui si devono decifrare molti aspetti

I disturbi neurodegenerativi, tra cui la demenza e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), si verificano quando proteine specifiche formano filamenti amiloidi nelle cellule nervose del cervello e del midollo spinale. La degenerazione lobare frontotemporale (FTLD) causa la demenza frontotemporale (FTD), la forma più comune di demenza dopo la malattia di Alzheimer, ed è spesso associata anche a disturbi motori. Secondo il National Institutes of Health (NIH), la FTD deriva da un danno ai neuroni nei lobi frontali e temporali del cervello. Le persone con questo tipo di demenza presentano tipicamente sintomi, inclusi comportamenti insoliti, problemi emotivi, difficoltà di comunicazione, difficoltà nel lavoro o in alcuni casi difficoltà nel camminare, di età compresa tra 25 e 65 anni. Le caratteristiche patologiche della FTLD sono inclusioni neuronali di specifiche proteine assemblate in modo anomalo.

Nella maggior parte dei casi le inclusioni contengono gruppi di filamenti amiloidi della proteina TAR43 legante il DNA (TDP-43) o della proteina tau, con strutture di filamenti distinte che caratterizzano diversi sottotipi FTLD. La presenza di filamenti amiloidi e le loro identità e strutture nel restante 10% circa dei casi FTLD sono sconosciute, ma si ritiene ampiamente che siano composti dalla proteina FUS. In quanto tali, questi casi sono comunemente indicati come FTLD-FUS. Un team internazionale di ricercatori, tra cui esperti della Scuola di Medicina dell’Università dell’Indiana, ha identificato una proteina presente nel cervello di 4 persone affette da demenza frontotemporale, scoprendo un nuovo bersaglio per potenziali trattamenti per la malattia. Il team multidisciplinare di ricercatori ha scoperto in questi casi di FTD, una proteina chiamata TAF15 forma questi filamenti di amiloide nelle cellule del cervello e del midollo spinale.

La piega del filamento è formata dai residui 7-99 nel dominio a bassa complessità (LCD) di TAF15 ed era identica tra gli individui. Inoltre, gli scienziati hanno trovato filamenti TAF15 con lo stesso ripiegamento nella corteccia motoria e nel tronco encefalico di due individui, entrambi con patologia del motoneurone superiore e inferiore. La struttura dei filamenti amiloidi TAF15 fornisce una base per lo sviluppo di sistemi modello di malattia neurodegenerativa, nonché per la progettazione di strumenti diagnostici e terapeutici mirati. Conoscere la struttura tridimensionale di una proteina, infatti, non è un semplice capire dove sta il danno molecolare che si riflette sulla cellula. Esso dà informazioni sulla disposizione spaziale degli aminoacidi che compongono una proteina, dicendo quali altre potenziali proteine possono interagirvi. In aggiunta, con queste informazioni è più facile costruire molecole al computer che entrino in tasche o regioni cave della proteina.

Bernardino Ghetti, MD è professore emerito che studia le demenze neurodegenerative da 50 anni. In qualità di neuropatologo capo del progetto, Ghetti e il suo team hanno studiato gli aggregati proteici provenienti dal cervello da quattro persone decedute, affette da demenza frontotemporale e debolezza motoria, donati allo scopo. Insieme ai loro colleghi nel Regno Unito, i ricercatori hanno utilizzato tecniche neuropatologiche e molecolari e la microscopia crioelettronica all’avanguardia (crio-EM) a risoluzione atomica per scoprire la presenza di filamenti amiloidi costituiti dalla proteina TAF15 in più aree del cervello. Tuttavia è importante notare che l’amiloide TAF15 colpisce anche le cellule nervose del sistema motorio. Quindi si tratta di una nuova forma di demenza FTD della quale si deve quasi praticamente scoprire tutto. Anche perché TAF 15 condivide una caratteristica con la proteina TDP-43 citata prima.

TAF15 è una proteina che fa parte di un complesso della trascrizione genica cellulare che include la RNA polimerasi II necessaria a trasformare il DNA in RNA messaggero. Quindi può potenzialmente legare il DNA, senza contare che interagisce con altre proteine del compelsso come SATB, TAF11 e TATA box-BP. Questo fa già capire che se questa proteina ha mutazioni o si aggrega in forma di amiloide come in questa patologia, viene a mancare il funzionamento appropriato della regolazione genica delle cellule cerebrali. Capire come è strutturata questa proteina dà informazioni sulla possibilità di elaborare molecole e farmaci diretti a lei, come citato prima. Considerato che TAF15 è stata ritrovata mutata anche in un sottogruppo di pazienti con SLA; fa capire che le implicazioni cliniche non sono rilegate alla demenza fronto-temporale, ma anche ad altre malattie neurodegenerative.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Tetter S et al. Nature. 2023; online ahead.

Arseni D et al. Nature 2023; 620: 898–903.

Fontana E et al. Alzheim Dement. 2023 Oct 31.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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