sabato, Luglio 13, 2024

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Diversità e plasticità dei neutrofili

Nonostante tutti gli studi, per qualche decennio l’interesse dell’immunologia nel contesto delle malattie reumatologiche ed autoimmuni si è focalizzato sui linfociti T. Tuttavia, una scoperta ha ribaltato la visione “accantonata” dei neutrofili nell’autoimmunità e nei fenomeni infiammatori: quella delle trappole neutrofiliche extracellulari (Neutrophil Extracellular Traps; NETs). Queste strutture fisiche sono costruite dai granulociti con lo scopo di potenziare la risposta immunitaria innata ad agenti patogeni, stimolandone il riconoscimento, limitandone soprattutto la diffusione e favorendone quindi l’eliminazione. Quando la loro formazione si protrae oltre il tempo necessario ad eliminare la minaccia, si instaura il fenomeno della NETosis, che è stato implicato anche nella patogenesi del danno polmonare da COVID. Prima di questa ultima evenienza dettata dalla comparsa della passata pandemia, la formazione delle NETs è stata documentata in malattie autoimmuni gravi come il lupus sistemico, l’artrite reumatoide e certe vasculiti.

Contrariamente alle precedenti convinzioni secondo cui i neutrofili sono omogenei, studi recenti hanno rivelato la loro notevole eterogeneità e adattabilità sia in salute che in malattia. Insomma, non sono solamente i linfociti ad avere una gtande eterogeneità; anche i granulociti possano possedere delle sottopopolazioni. Recenti progressi hanno portato all’identificazione di diversi sottotipi di neutrofili, inclusi neutrofili a densità normale (NDN), neutrofili a bassa densità (LDN) e neutrofili associati al tumore (TAN). Questa complessità è particolarmente evidente nelle malattie infiammatorie intestinali, dove i neutrofili hanno fenotipi e funzioni diverse. Tuttavia, le precise differenze funzionali tra questi sottotipi rimangono poco chiare. Inoltre, i distinti stati di attivazione e maturazione dei neutrofili e il modo in cui rispondono agli ambienti tissutali locali aggiungono un ulteriore livello alla loro complessità. Queste scoperte sfidano la visione tradizionale dei neutrofili come semplici cellule antimicrobiche.

Duplice ruolo dei neutrofili nella malattia infiammatoria intestinale

Nelle IBD, i neutrofili sono fondamentali per la difesa della barriera intestinale ma contribuiscono anche all’infiammazione cronica e al danno tissutale. Sebbene sia essenziale per combattere gli agenti patogeni, il reclutamento dei neutrofili nella mucosa intestinale può portare alla rottura della barriera epiteliale ed esacerbare l’infiammazione. I neutrofili amplificano le risposte immunitarie rilasciando specie reattive dell’ossigeno (ROS), granuli citotossici e trappole extracellulari dei neutrofili (NET). Queste azioni, sebbene antimicrobiche, possono causare danni significativi alla mucosa. Al contrario, alcuni sottogruppi di neutrofili svolgono un ruolo protettivo nelle IBD favorendo la riparazione dei tessuti e la risoluzione dell’infiammazione. Il contributo dei neutrofili all’IBD varia da paziente a paziente ed è influenzato da predisposizioni genetiche e fattori ambientali locali. Comprendere queste influenze è fondamentale per sviluppare terapie mirate che modulino le funzioni dei neutrofili senza compromettere i loro ruoli essenziali.

Neutrofili, microbiota e IBD

Oltre 350 geni di suscettibilità alle IBD sono collegati alle funzioni dei neutrofili, sottolineando così l’importanza di queste cellule nello sviluppo della malattia, in particolare nell’interfaccia ospite-microrganismo. Questi fattori genetici influenzano il comportamento dei neutrofili e la composizione del microbiota, il che sottolinea la complessa dinamica delle interazioni microbiota-neutrofili nelle IBD. Comprendere la complessa relazione tra neutrofili, microbiota intestinale e IBD è fondamentale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Prendendo di mira questa interazione, potrebbe essere possibile affrontare le esigenze mediche insoddisfatte nel trattamento delle IBD offrendo approcci più efficaci e personalizzati.

I neutrofili svolgono un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi intestinale bilanciando il microbiota intestinale, incapsulando i microrganismi commensali durante l’infiammazione e controllando le popolazioni microbiche. Il reclutamento dei neutrofili nella mucosa intestinale, che si basa su recettori della chemiotassi come il recettore 2 delle chemochine con motivo C-X-C (CXCR2) e citochine come l’interleuchina 17 (IL-17) è vitale per questo equilibrio. In particolare, i neutrofili producono IL-22, rafforzando così il loro ruolo nel contenimento batterico e supportando il ripristino epiteliale durante la colite. L’infiltrazione cronica di neutrofili durante un’infiammazione prolungata può alterare significativamente l’ambiente intestinale incluso il microbiota.

Come il microbiota stesso può regolare la biologia dei neutrofili

Il rilascio di radicali liberi derivati dall’ossigeno e dal cloro (ROS) da parte dei neutrofili crea un ambiente favorevole per i patogeni come le specie Enterobacteriaceae. I granuli dei neutrofili rilasciano peptidi antimicrobici (AMP) che interagiscono con il microbiota alterando l’immunità locale e influenzando la sua composizione del microbiota. Questi meccanismi fanno parte dell’”immunità nutrizionale” del corpo, in cui i neutrofili regolano la biodisponibilità dei micronutrienti essenziali per manipolare la crescita di diverse specie batteriche. In condizioni normali, il microbiota esercita un’influenza significativa sulle funzioni dei neutrofili, influenzandone così lo sviluppo, il reclutamento, l’attivazione e la maturazione. Questa relazione diventa evidente in condizioni infiammatorie come le IBD, dove le interazioni dirette tra microbiota e cellule immunitarie sono intensificate.

Il microbiota ha un impatto diretto sulla produzione di neutrofili nel midollo osseo. I fattori derivati dal microbiota, inclusi i ligandi dei recettori toll-like (TLR) e le proteine contenenti domini di oligomerizzazione leganti i nucleotidi (NOD), viaggiano dall’intestino al midollo osseo, influenzando così la mielopoiesi. Questo asse intestino-midollo osseo dimostra il ruolo fondamentale del microbiota nella regolazione della produzione di cellule immunitarie. Il microbiota influenza anche l’attivazione e la maturazione dei neutrofili. In vari modelli sperimentali, è stato dimostrato che le alterazioni della diversità microbica influiscono sul reclutamento e sulla risposta dei neutrofili. Ad esempio, i neutrofili possono rispondere selettivamente a diversi lipopolisaccaridi batterici (LPS), che influenzano il loro processo di NETosi.

Inoltre, è stato scoperto che i probiotici come il Lactobacillus rhamnosus ceppo GG inibiscono l’attivazione dei neutrofili, dimostrando così il potenziale dei fattori derivati dal microbiota nel modulare le funzioni dei neutrofili. Gli acidi grassi a catena corta (SCFA), come propionato, acetato e butirrato, svolgono un ruolo significativo nell’influenzare le risposte immunitarie, comprese quelle dei neutrofili, che possiedono alcuni dei loro recettori (HCA2 e GPR43). Questi metaboliti influiscono sull’apoptosi dei neutrofili, sulla produzione di ROS e sull’attività fagocitaria. Anche altri metaboliti derivati dal microbiota, inclusi gli acidi biliari e i cataboliti del triptofano (indolo, indolacetato), modulano l’ambiente intestinale, che influenza indirettamente il reclutamento e l’attivazione dei neutrofili.

Questo indica, ancora una volta, che la salute dell’organismo a più livelli dipende dal corretto bilanciamento dei fattori legati allo stile di vita, come una sana alimentazione o l‘adozione di abitudine sbagliate come l’abuso di alcolici, farmaci o tabagismo cronico. Che sia in salute o in malattia, è l’integrità funzionale del microbiota intestinale che detta la possibilità di  restare in salute o risolvere correttamente una patologia subentrante.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Danne C et al. Nature Gastroenterol Rev Hepatol. 2023.

Dos Ramos ACJL et al. J Infect Dis. 2023 Nov 28:jiad526.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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