giovedì, Febbraio 22, 2024

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Mobilizzare i globuli bianchi in modo non convenzionale: la nuova frontiera dell’immunologia clinica

I globuli bianchi, o leucociti, sono la prima e la seconda linea di difesa del corpo contro organismi e particelle estranee. Tuttavia, pochi farmaci mirano alla produzione e al movimento di queste cellule per scopi clinicamente utili. Un nuovo studio ha esplorato il panorama delle molecole di segnalazione per identificare bersagli potenzialmente farmacologici per la migrazione dei leucociti nel flusso sanguigno. gli eucociti, inclusi neutrofili, monociti e linfociti B, si formano nel midollo osseo da cellule precursori che formano il sangue e in alcuni altri organi specializzati. Rimangono nel midollo osseo finché non vengono immessi in circolo. Ci sono due compartimenti dei leucociti nel sangue e nei tessuti periferici, che mostrano cambiamenti di dimensione al variare dello stato corporeo. Ad esempio, quando il corpo è ferito, stressato o infetto, il numero di leucociti nel tessuto interessato si altera e ritorna normale una volta contenuta la minaccia.

Numerosi passaggi regolatori partecipano alla disgregazione dei leucociti e allo spostamento verso diversi siti dove sono necessari. Questi hanno origine nel sistema nervoso centrale (SNC) in risposta a segnali periferici, essendo regolati da circuiti neurali a cui partecipano sia il sistema nervoso simpatico che l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). Questi segnali lavorano per aumentare l’emopoiesi del midollo osseo, reclutare i leucociti nel sangue e in altri tessuti dove sono necessari e garantire che ritornino a livelli normali una volta superata la sfida. In alcune condizioni, questo controllo omeostatico viene perso, portando così a conteggi anomali, come l’insufficienza del midollo osseo da un lato o la leucemia acuta dall’altro. Finora, però, pochi farmaci possono aiutare a correggere tale disregolazione modificando il tasso di produzione, degradazione o migrazione dei leucociti in situazioni come il cancro del sangue o le malattie infiammatorie croniche.

Tra i farmaci disponibili figurano la famiglia dei fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF), gli antagonisti del recettore CXCR4 delle chemochine come il plerixafor o gli inibitori dell’integrina VLA4. Il G-CSF è, ad esempio, utilizzato per correggere la neutropenia nei pazienti sottoposti a chemioterapia, ma è meno utile nei pazienti con condizioni febbrili acute che comportano una bassa conta dei neutrofili. Inoltre, il G-CSF può causare effetti avversi in alcuni pazienti. La necessità di saperne di più su questo campo della farmacologia ha motivato il presente studio. Si concentra su una proteina chiamata proteina associata a E1A (o p300), che sembra essere stata recentemente acquisita durante la fase leucemica di una condizione chiamata neutropenia congenita grave (SCN). La perdita di funzione di questo gene ha portato a una ridotta produzione di cellule del sangue se cancellate prima della nascita, ma a conte leucocitarie elevate o leucemiche in età avanzata.

Questo ha un ortologo, la proteina legante il fattore di trascrizione CREB o CBP, con un’omologia di sequenza del 90%. Uno degli 8 domini di questo gene è responsabile dell’attività dell’istone acetiltransferasi (HAT) e contiene una mutazione in SCN che causa la trasformazione leucemica. In questo caso, questo dominio potrebbe essere drogabile per produrre “leucocitosi su richiesta” alterando le dimensioni dei diversi compartimenti dei leucociti. Gli scienziati hanno scoperto che l’inibizione del dominio CBP/p300 con la sua attività HAT da parte della piccola molecola inibitrice A485 ha portato a un’inibizione competitiva reversibile dell’attività dell’enzima HAT, in particolare per CBP e p300 rispetto ad altri HAT. Come previsto, ciò ha portato ad un rapido aumento dei livelli di acetil-CoA nei macrofagi del midollo osseo nei modelli murini. Il risultato fu una rapida leucocitosi. Questa azione è dose-dipendente e non diminuisce con la somministrazione ripetuta.

Quando è stato utilizzato un altro tipo di inibitore della CBP/p300 HAT (C646), è stato osservato lo stesso effetto, confermando il meccanismo d’azione. Al contrario, gli inibitori del legame del DNA da parte della proteina o di un altro HAT presenti nei mammiferi non sono riusciti a causare leucocitosi. I livelli di A485 nel sangue aumentavano rapidamente quando iniettato nei topi, accumulandosi nel midollo osseo, nei tessuti adiposi, nel fegato, nella milza e nei reni, ma non nel cervello. La conta dei leucociti è aumentata in parallelo, inclusi neutrofili, linfociti e monociti. Una settimana dopo, non era osservabile alcuna prova della somministrazione del farmaco, suggerendo un effetto transitorio. L’aumento della conta dei leucociti era paragonabile a quello ottenuto dal G-CSF, sebbene un po’ più rapido per i neutrofili. Quando sono stati somministrati entrambi, è risultata una conta dei neutrofili significativamente più elevata. Tuttavia, dopo 24 ore, tutti e tre i tipi di cellule del sangue sono stati aumentati con G-CSF rispetto a A485. Ciò indica un’azione più breve e diversa di A485 rispetto a G-CSF.

Per estendere le osservazioni a soggetti umani, i ricercatori hanno esaminato i dati di una coorte di pazienti con una malattia rara chiamata sindrome di Rubinstein-Taybi (RSTS), in cui si verificano mutazioni CBP e P300. Circa due terzi presentavano conte leucocitarie elevate, con il 70% che mostrava mutazioni nel dominio HAT. Come previsto, questo gruppo aveva maggiori probabilità di mostrare leucocitosi rispetto all’altro gruppo, dove l’HAT era risparmiato. Ma questa osservazione ha utilità clinica? Per scoprirlo, hanno testato l’effetto dell’A485 in una coorte di topi affetti da sindrome mielodisplastica, scoprendo che la molecola manteneva normale la conta dei leucociti. In secondo luogo, hanno indotto una neutropenia grave mediante un ciclo di chemioterapia in un modello murino, dimostrando che l’A485 ha portato ad un recupero acuto della conta leucocitaria. Quindi, hanno introdotto il batterio Listeria monocytogenes in una dose che induce sepsi nei topi con pancitopenia indotta dalla chemioterapia.

I neutrofili sono vitali per la difesa immunitaria contro questo microbo. Dopo che l’infezione si è instaurata, hanno iniettato l’A485 rispetto al veicolo nei controlli. Mentre quelli trattati con il veicolo si ammalavano e morivano di sepsi, l’A485 in una singola dose ha portato a un miglioramento della sopravvivenza, con un minor numero di batteri recuperati dagli animali trattati. A485 mobilita i leucociti dal midollo osseo, che è il meccanismo della leucocitosi. Al contrario, non è stata riscontrata emopoiesi di emergenza nel midollo osseo. Diversi sottoinsiemi di leucociti hanno risposto a percorsi distinti attivati da A485. Questi coinvolgono sia le vie G-CSF-dipendenti che quelle indipendenti della neutrofilia, ma anche altre vie per la linfocitosi. Inoltre, l’A485 utilizza le vie neuroumorali, in particolare l’asse HPA, per indurre la leucocitosi, come osservato dall’aumento dei livelli di glucocorticoidi nel sangue dopo la somministrazione di A485. La risposta leucocitotica innescata dall’attivazione dell’HPA non si basa tuttavia sui glucocorticoidi.

Essa avviene in risposta ai segnali regolati da CRHR1, incluso l’ormone adrenocorticotropo (ACTH), che si verifica con la perdita dei segnali di feedback dell’HPA. Mentre i neutrofili aumentano con la somministrazione di ACTH, la conta dei linfociti aumenta solo con il blocco dei glucocorticoidi, indicando che entrambi sono regolati in modo diverso. Ma sono necessarie ulteriori ricerche per identificare quali contesti clinici sono ideali per questo farmaco. A485 può essere migliore se è richiesto solo un rapido e breve aumento dei neutrofili, mentre il recupero a lungo termine della produzione di cellule del sangue nel midollo osseo può richiedere il G-CSF. Anche i tempi di somministrazione per ottenere buoni risultati devono essere definiti poiché i pazienti con sepsi neutropenica si presentano in vari momenti e fasi. Inoltre, il valore di tali farmaci nella sepsi batterica o virale, piuttosto che in quella della Listeria, rimane inesplorato. Tuttavia, come riportato da ricercatori precedenti, ha pure effetti antitumorali.

Lo studio attuale fa luce anche sul ruolo dell’ACTH, piuttosto che dei suoi prodotti a valle, i glucocorticoidi, sull’omeostasi dei leucociti e sull’attività del G-CSF.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Jaschke NP, Breining D et al. Immunity 2024 Jan 22; in press.

Jaschke NP et al. Trends Endocrinol Metab. 2021; 32(10):750.

Mocholi E, Russo L et al. Cell Rep. 2023 Jun; 42(6):112583.

Varier KM et al. Biomed Pharmacother. 2022 Dec; 156:113887. 

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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