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Le sindromi autoinfiammatorie: entità prima misteriose, ora hanno un agente responsabile e soluzioni disponibili

Le malattie autoinfiammatorie sistemiche (SAID) colpiscono principalmente la risposta immunitaria innata e sono entità patologiche distinte, sebbene possano sovrapporsi in qualche modo alle malattie autoimmuni. Negli ultimi anni lo spettro dei SAID è stato ampliato. I recettori simili al dominio di oligomerizzazione nucleotidica (NOD) (NLR) sono un gruppo specializzato di proteine intracellulari che svolgono un ruolo critico nella regolazione delle risposte immunitarie dell’ospite. Le mutazioni nei membri della famiglia NLR sono state collegate a una varietà di malattie auto-infiammatorie. Due esempi di NLR associati alle SAID sono NLRP3 e NLRP12. Il gene NLRP3 codifica per la criopirina e le mutazioni causano un guadagno di funzione, che porta alla sindrome periodica associata alla criopirina (CAPS), nota anche come malattia autoinfiammatoria associata ad NLRP3 (NLRP3-AID).

Le CAPS comprendono uno spettro di fenotipi che vanno dalla lieve sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo di tipo 1 (FCAS1), alla sindrome di Muckle-Wells (MWS) alla grave malattia neurologica cutanea e articolare cronica infantile (CINCA) o alla malattia infiammatoria multisistemica a esordio neonatale (NOMID). NLRP3-AID è tipicamente causato da mutazioni missenso del gene NLRP3 ad alta penetranza; tuttavia, è stato segnalato che una forma intermedia è associata a una variante a bassa penetranza, NLRP3 Q705K. Le variazioni genetiche in NLRP12 causano NLRP12-AID, nota anche come sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo di tipo 2 (FCAS2) a causa della sua somiglianza con FCAS1 e MWS, e sia NLRP12-AID che CAPS sono caratterizzati da congiuntivite, orticaria e artralgie innescate da esposizione al freddo, così come la sordità neurosensoriale.

Allo stesso modo, NLRP12-AID è associato a mutazioni missenso NLRP12 ad alta penetranza con conseguente guadagno di funzione; tuttavia, quasi il 50% dei casi segnalati fino ad oggi ospita la variante NLRP12, F402L, una variante a bassa penetranza. Sia NLRP3-AID che NLRP12-AID sono causati da uno spettro di numerose varianti conosciute e ancora da convalidare. Sulla base della letteratura attuale, sia NLRP3-AID che NLRP12-AID sono clinicamente indistinguibili. La genotipizzazione, quindi, è fondamentale per la loro distinzione. Nel presente studio, i pazienti di entrambi i Gruppi 1 e 2 avevano una storia familiare della malattia in circa il 45%. I ricercatori hanno riscontrato differenze statisticamente significative in alcuni fenotipi clinici tra i gruppi di malattie.

Nello studio NLRP3-AID, i disturbi di mal di testa e vertigini erano significativamente più comuni, in linea con un precedente rapporto del 79% dei pazienti con CAPS con varianti patogene note di NLRP3 e del 73% di quelli con varianti a bassa penetranza. Gli scienziati hanno anche scoperto che i sintomi gastrointestinali (diarrea) nei pazienti con NLRP12-AID erano significativamente più comuni rispetto al gruppo NLRP3. In un rapporto precedente, solo il 25% dei pazienti con varianti patogene NLRP3 riportava dolore addominale e nessuna diarrea. A sostegno di questa scoperta ci sono due precedenti rapporti, secondo cui un modello transgenico di topo CAPS portatore di mutazioni umane NLRP3 mantiene l’omeostasi nel microbiota intestinale ed è resistente alla colite sperimentale, mentre il difetto NLRP12 provoca disturbi del microbioma e colite.

In uno studio, la perdita dell’udito si è verificata raramente in tutti i gruppi senza differenze significative (33% dei pazienti con varianti NLRP3). Al contrario, la sordità neurosensoriale è stata segnalata per il 79% dei pazienti con varianti patogene NLRP3 e il 18% con varianti NLRP3 a bassa penetranza, indicando che le mutazioni ad alta penetranza possono essere più patogene per la perdita dell’udito. Inoltre, è stato  notato che quattro pazienti avevano livedo reticularis e questo si è verificato solo tra i portatori di NLRP12. Presi insieme, i dati suggeriscono che queste caratteristiche cliniche possono essere utilizzate per distinguere queste due malattie. Oltre il 60% dei pazienti nel Gruppo 1 è portatore della variante a bassa penetranza, NLRP3 Q705K, che è nota per aumentare il rischio di CAPS.

In uno studio multicentrico su 45 pazienti con varianti NLRP3 a bassa penetranza di cui 19 con Q705K rispetto a 28 pazienti con CAPS con varianti patogene note, i primi pazienti presentavano caratteristiche autoinfiammatorie, come febbre (76%), mal di testa (73%), eruzione cutanea (80%), perdita dell’udito neurosensoriale (18%), artralgia (84%), dolore addominale (56%), diarrea (18%) e PCR elevata (26-34%); questi risultati clinici e le loro frequenze sono abbastanza simili a quelli dei pazienti con varianti NLRP3. Studi in vitro hanno confermato che le cellule che esprimono NLRP3 Q705K hanno mostrato un lieve aumento dell’attività e del clivaggio della caspasi-1 e anche che questi pazienti hanno risposto alla terapia di inibizione dell’IL-1. In un altro studio, le linee cellulari monocitiche umane trasdotte con Q705K hanno prodotto un livello significativamente più elevato di IL-1b e IL-18 rispetto al tipo selvatico.

In accordo con la letteratura, il 67% dei pazienti con varianti NLRP3 hanno ricevuto inibitori di IL-1 con una risposta da buona a eccellente. Oltre il 50% dei nostri pazienti nel Gruppo 2 è portatore della variante a bassa penetranza, NLRP12 F402L, che è collegata a NLRP12-AID. Infatti, dal 44% al 50% dei casi segnalati presentava la variante NLRP12. I pazienti sintomatici con F402L possono essere bambini e adulti. In una revisione di 33 casi pediatrici, le donne rappresentavano il 65% e le principali manifestazioni cliniche includevano febbre ricorrente nel 100% dei pazienti, poliartralgie nel 55%, dolore addominale/diarrea nel 48%, eruzione cutanea nel 45%, sordità neurosensoriale in 21%, mal di testa nel 24% e livelli elevati di PCR nel 55% dei soggetti. Queste manifestazioni e frequenze sono simili ai nostri risultati nei pazienti ad esordio in età adulta con NLRP12-AID.

NLRP3 è principalmente coinvolto nell’attivazione dell’inflammasoma che porta alla produzione di citochine proinfiammatorie come IL-1 beta e le sue mutazioni causano un guadagno di funzione che porta a NLRP3-AID. NLRP12 può regolare negativamente la segnalazione proinfiammatoria e l’infiammazione. NLRP12 di tipo selvaggio ha un effetto proinfiammatorio sulla segnalazione della caspasi-1 e sulla formazione di granelli, induce il rilascio delle citochine dipendenti dall’inflammasoma (IL1b e IL-18) e ha un effetto antinfiammatorio sull’attivazione del fattore di trascrizione NF-kB. È stato riportato che la mutazione missenso NLRP12 R352C è associata a un guadagno di funzione per quanto riguarda l’attivazione della caspasi-1. La regolazione negativa delle citochine infiammatorie da parte di NLRP12 suggerisce che la sua funzione potrebbe essere indipendente dall’inflammasoma.

Questa ricerca indica che il coinvolgimento gastrointestinale può essere utilizzato per distinguere tra NLRP3-AID e NLRP12-AID. In effetti, i sintomi gastrointestinali nelle CAPS con mutazioni NLRP3 sono rari, probabilmente a causa del mantenimento dell’omeostasi da parte dei linfociti Tregs indotta dal rimodellamento del microbiota intestinale da NLRP3 iperattivo. Al contrario, le mutazioni NLRP12 possono causare più sintomi gastrointestinali come nell’attuale studio. In condizioni normali NLRP12 interagisce con NOD2, bloccando la sua segnalazione. La carenza di NLRP12 induce tolleranza al muramil-dipeptide batterico (MDP), uno stimolatore specifico del segnale di NOD2. Nel presente studio, i sintomi gastrointestinali appaiono più comuni nei pazienti con varianti NLRP3/NLRP12 miste rispetto a quelli con solo varianti NLRP12. Questo suggerisce un ruolo sinergico di entrambe le varianti nel causare disturbi gastrointestinali.

Le mutazioni di NOD2 possono causare sintomi gastrointestinali come nella malattia di Crohn. Questa condizione è nota per avere una certa partecipazione dell’inflammosoma, sebbene più marginale rispetto alle altre sindromi autoinfiammatorie. Come in queste, però, nel Crohn vi è l’attivazione del fattore di trascrizione NF-kB. Il punto comune è che le malattie autoinfiammatorie possono rispondere ai glucocorticoidi orali ed alla sulfasalazina (come per il Crohn), al dapsone ed alla colchicina (sebbene questi non sono impiegati nella gestione di quest’ultimo). Gli inibitori diretti dell’NF-kB non sono mai stati usati nella cura della malattia di Crohn (inibitori delle chinasi a monte IKK-alfa e IKK-beta), poiché questo fattore è un regolatore immunitario a più livelli e il suo funzionamento costante è necessario anche alla funzione delle cellule cerebrali. La via più tradizionale è stata quella di interferire con gli steroidi e la sulfasalazina.

Gli autori di questo studio, pensano, invece, che è possibile sfruttare l’azione inibitoria di NLRP12 incrementandone o la funzione o l’espressione del suo gene. Nel primo caso ci si avvarrebbe di modulatori farmacologici naturali o di sintesi. Per esempio, nel 2017 è stato scoperto che il ginsenoside Rg1 (presente nell’estratto di ginseng) è capace di indurre la sintesi di NLRP12 interferendo con la via TLR4-NFkB. Nel secondo caso, capire quali fattori di trascrizione possono potenziare la sintesi del prodotto del gene NAL12, potrebbe permettere di trovare agenti in grado di promuovere questo meccanismo. In tal caso, non solo si troverebbe una terapia dedicata alle malattie autoinfiammatorie, ma anche un farmaco più specifico per trattare la malattia di Crohn, che è decisamente molto più diffuso delle precedenti.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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