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Da una nuova neuropatologia rara a quelle più comuni: e la proteina YTK6 che accomuna il riciclo molecolare in tutte loro

Un recente studio collaborativo ha scoperto rare varianti nel gene YKT6 come causa di un nuovo disturbo neurologico caratterizzato da ritardi nello sviluppo insieme a una grave malattia epatica progressiva e un potenziale rischio di cancro al fegato. Lo studio è stato condotto dal dottor Hugo Bellen, professore emerito al Baylor College of Medicine e ricercatore principale presso il Duncan Neurological Research Institute del Texas Children’s Hospital; e dalla Dr.ssa Wendy Chung, capo del Dipartimento di Pediatria del Boston Children’s Hospital. In collaborazione con il Dr. Mythily Ganapathi presso l’Irving Medical Center della Columbia University, il Drs. Paula Hertel e Davut Pehlivan del Texas Children’s Hospital e il Dr. James Lupski del Baylor College of Medicine. Utilizzando lo strumento GeneMatcher e il laboratorio di diagnostica clinica della Baylor Genetics, questo team di ricercatori e clinici ha trovato tre individui non imparentati con varianti missenso in entrambe le copie del gene YKT6.

Tutti e tre gli individui avevano un esordio precoce della malattia (dai quattro ai sei mesi di età) con ritardo della crescita. Due di loro avevano una variante missenso identica a causa della quale l’amminoacido tirosina in posizione 185 veniva cambiato in cisteina (Y185C). D’altra parte, il terzo bambino portava una variante che causava lo stesso cambiamento di aminoacidi ma in una posizione diversa (Y64C) della proteina YKT6. È interessante notare che, oltre ai ritardi di sviluppo e ai difetti neurologici osservati in tutti e tre i bambini, solo i due individui con la variante Y185C presentavano disfunzione epatica e un potenziale rischio di sviluppare il cancro al fegato. Entrambi gli individui con la variante Y185C appartengono ai cristiani siriani/San Tommaso del Kerala, in India, un gruppo attualmente stimato composto da circa 5 milioni di individui in tutto il mondo. L’analisi del lignaggio genetico suggerisce che questa variante probabilmente ha avuto origine da un antenato comune prima che la comunità si dividesse.

Per valutare in che modo le varianti YKT6 determinano le patologie osservate, il team di Bellen ha studiato la versione del moscerino della frutta (Drosophila) di questo gene che è abbastanza simile alla sua controparte umana. Hanno scoperto che la versione delle mosche di questa proteina è espressa nel grasso corporeo e nel cervello, che sono analoghi rispettivamente al fegato umano e al cervello. Inoltre, i ceppi di mosche con mutazioni con perdita di funzione in questo gene erano letali; e le mosche mutanti Ykt6 che esprimevano la versione normale del gene avevano una durata di vita media. Tuttavia, le mosche transgeniche che esprimevano le versioni “della malattia” erano meno efficaci nel ripristinare la durata della vita e altri sintomi. Mentre le mosche mutanti Ykt6 che esprimevano Y65C (uguale all’Y64C umano) avevano una durata di vita e una locomozione normali, quelle che esprimevano Y186C (uguali all’Y185C umano) avevano una durata di vita e difetti locomotori più gravi.

Ciò significa che il corrispondente YKT6 Y185C umano è una variante più grave di Y64C. Per capire perché queste varianti si comportavano diversamente, gli scienziati hanno approfondito la loro biologia. YKT6 appartiene alla famiglia di proteine SNARE che regolano il flusso del traffico proteico vescicolare verso vari compartimenti cellulari. È una proteina isoprenilata associata alla membrana che funziona nella fase di trasporto del reticolo endoplasmatico-Golgi, formando un complesso di “innesco” con la sintaxina-17 e SNAP29 per facilitare la fusione tra lisosoma ed autofagosoma. Come partner aggiuntivo ha la proteina BET1L, coinvolta nel traffico vescicolare nell’apparato del Golgi. Questa, a sua volta interagisce con partners come GOSR1 e sintaxina-5, che servono al corretto assemblamento delle vescicole. Inoltre, nelle cellule dei mammiferi, YKT6 media la fusione di autofagosomi e lisosomi per formare gli autolisosomi, all’interno dei quali le molecole “usate” vengono riciclate.

Questo processo chiamato autofagìa è fondamentale per il corretto funzionamento e la salute delle cellule. Il team ha scoperto che la perdita di Ykt6 della mosca ha portato a un accumulo anomalo di proteine coinvolte nella formazione dell’autofagosoma e del recettore del carico autofagico, indicando un blocco nel percorso dell’autofagia. Ulteriori studi hanno rivelato che, proprio come la letalità e altri difetti, il Y186C della mosca (uguale al Y185C umano) era meno efficiente nel far regredire i sintomi rispetto a una copia normale del gene Ykt6. Inoltre, hanno osservato che mentre l’avvio dell’autofagia era normale, le fasi coinvolte nella scomposizione dei rifiuti cellulari erano compromesse in assenza di Ykt6. Il lavoro del gruppo suggerisce che possono essere di fronte ad una nuova malattia neurologica con principale componente dello sviluppo cerebrale. E che i bambini con diagnosi di malattia epatica YKT6 dovranno essere sottoposti a screening anche per il carcinoma epatocellulare.

Ma non è l’unica opzione clinica da sfruttare. La disfunzione lisosomiale è stata implicata in una serie di malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson. Vari studi molecolari, clinici e genetici hanno evidenziato un ruolo centrale delle vie e delle proteine lisosomiali nella patogenesi della malattia. Nella sua patologia la proteina sinaptica alfa-sinucleina (α-Syn) si converte da un monomero solubile in strutture oligomeriche e fibrille amiloidi insolubili. Queste strutture possono causare difficoltà alle proteasi lisosomiali maggiori (le catepsine) nel poter essere degradate. Usando cellule staminali pluripotenti indotte derivate da pazienti e un modello murino transgenico di Parkinson, l’anno scorso un team tedesco ha esaminato l’effetto dei conformeri intracellulari di α-Syn sull’omeostasi cellulare e sulla funzione lisosomiale nei neuroni dopaminergici mediante analisi biochimiche. Effettivamente, le catepsine lisosomiali avevano la suddetta difficoltà nell’attaccare gli aggregati di sinucleina.

E qui è entrata in gioco la YKT6, poiché utilizzando un inibitore della farnesil-transferasi (che permette alla proteina di ancorarsi alle membrane per fare il suo lavoro), che potenzia il trasporto dell’idrolasi attraverso l’attivazione della proteina YKT6, i ricercatori hanno migliorato la maturazione e l’attività proteolitica delle catepsine e quindi ridotto i livelli di proteina α-Syn patologica. Proprio l’anno scorso, un team della Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, ha dimostrato che la alfa-sinucleina patologica bersaglia la proteina YKT6 impedendole di formare contatti con il componente SNAP29. Nei loro esperimenti colture cellulari wild-type (WT), l’esaurimento di YKT6 ha causato un blocco quasi completo del flusso autofagico, evidenziando il suo ruolo critico per l’autofagia nei neuroni umani derivati da progenitori neuronali. Questo difetto, ancora una volta, è stato corretto bloccando la farnesi-trasferasi portando al ripristino del flusso macro-autofagico nei neuroni malati in coltura.

L’autofagìa potrebbe essere una via cellulare da incentivare nella terapia del Parkinson, poiché permetterebbe l’eliminazione delle proteine anomale ed estenderebbe la vita dei neuroni dopaminergici malati. Si ricorda, infatti, che la morte delle cellule cerebrali colpite non solo è responsabile dell’aggravamento della malattia nel tempo, ma anche della progressiva perdita di efficacia nelle terapie farmacologiche. Volendo estendere l’orizzonte dove poter guardare, queste informazioni potrebbero servire alla correzione di altre gravissime malattie neurologiche come l’atrofia multisistemica e la demenza a corpi di Lewy. Per queste condizioni, alla cui base ci sono difetti della α-Syn, non esistono farmaci correttivi né modificanti della malattia ma solo sintomatici e palliativi. Se potesse essere dimostrato che agire sullo stato della YKT6 migliorasse la vitalità cellulare e la clinica di queste condizioni, si potrebbe essere davanti alle prime terapie modificanti il loro decorso.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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