giovedì, Luglio 18, 2024

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Lesioni al DNA alla base della memoria: come l’attività neuronale collega il suo metabolismo al benessere mentale

I ricordi si formano quando i neuroni nell’ippocampo subiscono adattamenti molecolari a lungo termine per formare microcircuiti corticali in risposta agli stimoli. Questo processo è ad alta intensità energetica e comporta sostanziali cambiamenti morfologici e biochimici. Si ritiene che questi cambiamenti molecolari causino rotture transitorie nel DNA a doppio filamento. Gli studi hanno anche esplorato il ruolo dei programmi di sviluppo neuronali intrinseci e preesistenti nella formazione della memoria e hanno scoperto che i fattori trascrizionali, trai più noti dei quali coinvolti nel processo c’è CREB. Una ricerca recente si è concentrata anche sulla comprensione di come le reti inter-neuronali controllano gli input inibitori agli complessi neuronali per stabilizzare i circuiti di memoria. I neuroni hanno un’attività metabolica molto elevata e questo è in grado di destabilizzare anche la cromatina del nucleo cellulare, indicendo rotture temporanee del DNA.

Dato che è noto che rotture transitorie nel DNA a doppio filamento vengono indotte durante l’attività neuronale per l’induzione dell’espressione genica precoce e immediata, i ricercatori hanno ipotizzato che il danno al DNA indotto dall’attività di apprendimento potrebbe essere più esteso e sostenuto in popolazioni discrete di neuroni. La marcatura con immunofluorescenza è stata condotta utilizzando anticorpi specifici per il legame dell’istone γH2AX fosforilato alle rotture del DNA a doppio filamento, per comprendere l’origine dei frammenti di DNA extranucleare a doppio filamento generati dal condizionamento della paura contestuale nei topi di laboratorio. Nelle sezioni cerebrali sono stati analizzare i segnali γH2AX associati all’espressione genica precoce e immediata. Inoltre, è stata analizzata anche l’espressione basale di CREB, di cui è già stato identificato il ruolo nella memoria.

I ricercatori hanno anche esaminato la sovraregolazione della proteina Fos dimero (FosAP-1) durante la riattivazione della memoria e i rispettivi ruoli dell’espressione genica precoce e immediata e della riparazione del danno al DNA. Dato il ruolo del recettore TLR9 in queste risposte infiammatorie, hanno condotto esperimenti della sua eliminazione in neuroni specifici per determinare come influiva sulla formazione della memoria. Lo studio ha scoperto che l’apprendimento e la formazione della memoria comportano rotture nell’involucro nucleare, il rilascio di istoni nella regione perinucleare e rotture persistenti nel DNA a doppio filamento in gruppi di neuroni nella regione CA1 dell’ippocampo. Inoltre, questi danni al DNA a doppio filamento e all’involucro nucleare sono stati seguiti dall’attivazione del segnale TLR9, da una conseguente risposta infiammatoria e dall’accumulo di complessi centrosomiali per riparare il DNA danneggiato.

Il ruolo delle risposte infiammatorie associate a TLR9 nella creazione della memoria indotta dall’apprendimento è stato confermato quando l’eliminazione di TLR9 in neuroni specifici ha provocato disturbi della memoria ed attenuato i cambiamenti dell’espressione genica legati al condizionamento contestuale della paura. È stato inoltre scoperto che TLR9 svolge un ruolo importante nella formazione del danno al DNA, nella riparazione dei complessi centrosomiali e nella costruzione delle reti peri-neuronali. I risultati hanno suggerito che gli stimoli associati all’apprendimento hanno innescato una cascata di eventi molecolari che includevano danni al DNA e la sua riparazione mediata da TLR9 in specifici cluster neuronali nell’ippocampo che reclutavano questi neuroni per la formazione della memoria. I ricercatori hanno anche ipotizzato che quando la via TLR9 è compromessa, errori in questo meccanismo potrebbero portare a disturbi cognitivi e psichiatrici.

Una connessione con questa scoperta e la salute mentale viene anche da studi che hanno ipotizzato la necessità fisiologica del sonno, per poter riparare le lesioni del DNA neuronale che avvengono durante il giorno. La medicina sa bene che la deprivazione cronica di sonno è potenziale causa di disturbi psichiatrici, psicotici acuti e che causano comparsa di ansia ed altri fenomeni comportamentali o dell’umore. Questo ha implicazioni anche per la salute pubblica, dato che l’esistenza del lavoro notturno altera in modo significativo i ritmi circadiani, che sono importanti controllori della stabilità cerebrale e la cui alterazione compromette la salute mentale proprio attraverso le variazioni della qualità del sonno. Tra l’altro, fra i primi sintomi visibili (o soggettivamente sperimentabili) di una cattiva qualità di sonno vi sono le difficoltà di concentrazione e disturbi della memoria. Questo fenomeno è stato ipotizzato poter disturbare il ricambio del beta-amiloide cerebrale, potendo nel tempo aumentare il rischio di demenza senile precoce o possibilmente anche altri fenomeni neurodegenerativi.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

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Gulati GS et al. PNAS USA 2021; 116:25115-125.

Uyeda A et al. J Neurosci. 2020; 40(47):9012-9027.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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