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La prima dimostrazione che PARP1 modifica anche il DNA: salta il dogma resistito per sessant’anni

Il compito dell’enzima PARP1 è la sorveglianza del genoma: quando rileva rotture o lesioni nel DNA, aggiunge una molecola chiamata ADP-ribosio a proteine ​​specifiche, che agiscono come un faro per reclutare altre proteine ​​che riparano la rottura. Quando le cellule tumorali non riescono a produrre le proteine ​​BRCA, diventano dipendenti dai percorsi di riparazione in cui è coinvolta PARP1. Quindi, quando PARP1 viene inibito (con alcuni farmaci antitumorali approvati), le cellule tumorali non hanno percorsi di riparazione disponibili e muoiono. Nelle cellule normali, le lesioni genomiche si verificano naturalmente durante la replicazione del DNA quando una cellula si divide e PARP1 svolge un ruolo importante nel correggere questi errori. Ma mentre le cellule sane hanno altri percorsi di riparazione del DNA su cui ricorrere, i tumori carenti di BRCA (che includono molti tumori al seno e alle ovaie) fanno molto affidamento su PARP1 perché mancano delle proteine ​​BRCA.

Un studio molto recente condotto dai ricercatori dell’Università di Pittsburgh e dell’UPMC Hillman Cancer Center mostra per la prima volsta in assoluto che PARP1 è coinvolto nella riparazione dei telomeri, le strutture cappuccio del DNA che proteggono le punte dei cromosomi, e che il danneggiamento di questo processo può portare all’accorciamento dei telomeri e all’instabilità genomica che può causa il cancro. Le nuove scoperte, pubblicate da poco su Nature Structural & Molecular Biology, sono la prima prova che PARP1 agisce anche sul DNA telomerico, aprendo nuove strade per comprendere e migliorare le terapie antitumorali che inibiscono PARP1. Sebbene gli scienziati abbiano scoperto il ruolo di PARP1 nella ADP-ribosilazione delle proteine ​​circa 60 anni fa, i professori O’Sullivan e Ahel dell’Università di Oxford ed esperti di fama mondiale di PARP1, avevano la sensazione che ci fosse più per conoscere questo enzima e il suo ruolo nelle cellule.

Nessuno pensava che la ribosilazione dell’ADP nel DNA fosse possibile, ma scoperte recenti mettono in discussione questo dogma. La poli-ADP-ribosilazione è sempre stata studiata sulle proteine. È noto che molti enzimi e fattori di trascrizione nel nucleo cellulare sono ADP-ribosilati, compreso il famoso soppressore tumorale p53. Anche gli istoni associati al DNA sono substrati di questa modificazione, che consiste nella creazione di numerose unità di ADP-ribosio (PAR) legate tra loro come corone dentate. Questa operazione è chiamata poli-ADP-ribosilazione ed è eseguita dalle PARPs, la più studiata di tutte è PARP1. Esiste anche la mono-ADP-ribosilazione che viene eseguita da transferasi specifiche (ADPRT); substrati preferenziali, in questo caso, sono proteine ​​ed enzimi nel citoplasma e nei mitocondri. PARP1 è uno dei bersagli biomedici più importanti per la ricerca sul cancro, ma si pensava che i farmaci che miravano a questo enzima agissero solo sulle proteine.

L’informazione che PARP1 modifica anche il DNA cambia le regole del gioco perché gli scienziati possono prendere di mira questo aspetto della biologia di PARP1 per migliorare i trattamenti contro il cancro. Gli scienziati hanno innanzitutto confrontato le cellule umane normali con quelle carenti di PARP1. Utilizzando anticorpi speciali che si legano al ribosio ADP e alle sonde specifiche dei telomeri, hanno scoperto che il ribosio-ADP si attacca al DNA telomerico nelle cellule normali ma non nelle cellule carenti di PARP1, dimostrando che questo enzima è responsabile della ribosilazione dell’ADP del DNA. Successivamente, hanno confrontato le cellule normali con quelle carenti di un altro enzima chiamato TARG1, che rimuove l’ADP-ribosio. In assenza di TARG1, l’ADP-ribosio si accumula sui telomeri, portando all’interruzione della replicazione dei telomeri e all’accorciamento prematuro dei telomeri.

Per dimostrare che questi difetti dei telomeri erano dovuti alla modifica del DNA telomerico, i ricercatori hanno preso enzimi batterici che funzionano in modo simile a PARP1 e li hanno inseriti nelle cellule umane. Hanno usato un sistema di guida per indirizzare gli enzimi ad aggiungere ADP-ribosio solo sui telomeri e in nessun altro punto del genoma; e hanno scoperto che se caricano i telomeri con ADP-ribosio, la loro integrità viene drasticamente compromessa e può uccidere la cellula in pochi giorni. Il professor O’Sullivan ipotizza che l’ADP-ribosio influenzi l’integrità dei telomeri distruggendo una struttura protettiva chiamata Shelterin che salvaguarda i telomeri, ma sono necessarie ulteriori ricerche per confermarlo. Nel frattempo, un pensiero generale sulla questione è che sarebbe/potrebbe essere meglio utilizzare gli inibitori TARG rispetto agli inibitori PARP per indurre la morte delle cellule tumorali.

Con gli inibitori PARP, infatti, non vi è alcuna possibilità di riparare efficacemente le rotture del filamento di DNA e la resistenza farmacologica è già segnalata da dati di laboratorio e clinici. Se si blocca la rimozione delle catene di poliADP-ribosio, al contrario, il sistema “non si spegne mai”, per così dire. L’espressione genica (ad esempio per la replicazione cellulare) è generalmente incompatibile con qualsiasi complesso operativo di riparazione del DNA; in altre parole, si escludono a vicenda. Lo stesso vale per la ribosilazione dell’ADP nel DNA telomerico: una volta attaccate le catene ADPR, l’inibizione di TARG permetterebbe loro di rimanere per indurre artificialmente la morte cellulare mediante “morte senescente programmata”, invece della morte cellulare programmata o apoptosi, generalmente indotta dagli inibitori di PARP1.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Wondisford AR et al. Nat Struct Mol Biol. 2024; 31(5):791-800. 

O’Sullivan J et al. Nucleic Acids Res. 2023; 51(20):11056-79.

Groslambert J, Prokhorova E et al. Cell Rep. 2023; 42(9):113113.

Prokhorova E et al. Mol Cell. 2021 Jun 17; 81(12):2640-2655.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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