domenica, Novembre 3, 2024

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Anti-micobatterici di nuova generazione: la scelta obbligata della ricerca per vincere contro la tubercolosi

La tubercolosi (TB), causata dal batterio Mycobacterium tuberculosis, è una delle principali malattie infettive a livello globale. Sebbene esistano farmaci consolidati per il trattamento della tubercolosi, come l’isoniazide, la rifampicina, la pirazinamide e l’etambutolo, uno dei problemi maggiori è la resistenza ai farmaci. La resistenza alla rifampicina e l’aumento dei casi di tubercolosi multi-resistente (MDR-TB) e tubercolosi estensivamente resistente ai farmaci (XDR-TB) rendono urgente lo sviluppo di nuovi farmaci antitubercolari. Negli ultimi anni, diverse nuove classi di farmaci antitubercolari sperimentali sono entrate nelle fasi cliniche di sviluppo per affrontare le sfide della resistenza e per migliorare i risultati del trattamento. Ecco una panoramica dei principali farmaci antitubercolari sperimentali attualmente in fase di sviluppo o recentemente introdotti:

  1. Bedaquilina (Sirturo)

La bedaquilina è uno dei primi nuovi farmaci approvati negli ultimi decenni per il trattamento della tubercolosi resistente ai farmaci. Agisce inibendo l’enzima ATP-sintasi, essenziale per la produzione di energia da parte del batterio della tubercolosi. Inibendo questo enzima, il batterio non può generare ATP, il che porta alla sua morte. Dopo alcuni trials clinici riusciti, adesso è utilizzata principalmente per il trattamento della MDR-TB e della XDR-TB, in combinazione con altri farmaci. Il farmaco è generalmente ben tollerato, ma può causare prolungamento dell’intervallo QT (un’alterazione elettrica del cuore), quindi richiede un monitoraggio cardiaco durante il trattamento.

  1. Delamanid (Deltyba)

Il delamanid è un altro nuovo farmaco per il trattamento della MDR-TB: agisce inibendo la sintesi degli acidi micolici, componenti essenziali della parete cellulare di Mycobacterium tuberculosis. Questo interferisce con l’integrità della parete cellulare del batterio, portando alla sua morte. Come la bedaquilina, il delamanid è usato per la MDR-TB e XDR-TB, ed è raccomandato in combinazione con altri farmaci antitubercolari. E come la precedente, anche il delamanid può prolungare l’intervallo QT, richiedendo un monitoraggio simile.

  1. Pretomanid (Dovprela)

Pretomanid è un farmaco sperimentale più recente che ha mostrato promettenti risultati per il trattamento della tubercolosi resistente ai farmaci. Agisce inibendo la sintesi della parete cellulare e la produzione di ossido nitrico, un meccanismo chiave per uccidere i batteri in condizioni di scarsità di ossigeno, come quelli all’interno dei granulomi (lesioni polmonari tipiche della tubercolosi). Il farmaco viene utilizzato in combinazione con bedaquilina e linezolid nel regime BPaL (bedaquilina-pretomanid-linezolid) per trattare pazienti con MDR-TB e XDR-TB. Fra i suoi vantaggi, ha ridotto il tempo di trattamento per la MDR-TB e la XDR-TB, riducendo i cicli lunghi di terapie precedenti. Purtroppo, il suo uso comporta effetti collaterali come neuropatia periferica, mielosoppressione e possibili problemi epatici.

  1. Sutezolid

Sutezolid è un farmaco della stessa classe del linezolid (oxazolidinoni), ma è ancora in fase di sviluppo sperimentale. Inibisce la sintesi proteica batterica, interrompendo la crescita e la replicazione del micobatterio. Sutezolid ha mostrato promettenti risultati nei primi studi clinici ed è considerato un potenziale farmaco per il trattamento della TB resistente, con meno effetti collaterali rispetto al linezolid. Inoltre, sembra avere un profilo di sicurezza migliore rispetto al linezolid, ma sono necessarie ulteriori ricerche per confermare il suo uso.

  1. TBA-7371

TBA-7371 è un farmaco sperimentale in fase di sviluppo da parte della TB Alliance, un’organizzazione globale dedicata allo sviluppo di nuovi trattamenti per la tubercolosi. Esso agisce inibendo l’enzima DprE1 una decarbossilasi chiave nella biosintesi della parete cellulare di Mycobacterium tuberculosis. Questo meccanismo è specifico per i micobatteri, il che rende il farmaco potenzialmente molto efficace contro la TB. E’ attualmente in fase di sviluppo per il trattamento della tubercolosi resistente ai farmaci, ma i risultati definitivi non sono ancora disponibili.

  1. SQ109

SQ109 è un altro nuovo farmaco sperimentale per il trattamento della tubercolosi. Ha già superato diversi trials clinici preliminari con un buon profilo di efficacia e farmacocinetica. Agisce su più bersagli all’interno del micobatterio, tra cui la sintesi della parete cellulare e il trasporto di ioni, interferendo con il metabolismo e la replicazione del batterio. Attualmente è in fase di sviluppo e test clinici, con promettenti risultati per il trattamento della tubercolosi multi-resistente.

  1. Q203 (Telacebac)

Q203 è un nuovo farmaco antitubercolare sperimentale che sta mostrando buoni risultati negli studi preclinici. Q203 inibisce l’enzima citocromo bc1, che è essenziale per la respirazione cellulare del batterio della tubercolosi. Questo porta all’interruzione del metabolismo del batterio, causando la sua morte. Attualmente è in fase di sperimentazione clinica per la TB resistente ai farmaci, ma non è ancora approvato per l’uso clinico.

8. Contezolid (Youxitai)

Il contezolid (MRX-I) è un farmaco sperimentale contro la TBC. Al pari degli altri ossazolidinoni, inibisce la sintesi dell’acido micolico. Sviluppato per trattare le infezioni Gram-positive, come Staphylococcus MRSA, S. pneumoniae intermedio alla penicillina (PISP) ed Enterococcus spp. resistente alla vancomicina (VRE), ha dimostrato di avere una tossicità ridotta rispetto al linezolid. Lo si intende usare in combinazione con altri antitubercolari al posto di kanamicina ed aminoglicosidi, per evitarne la tossicità. Dal 2016 è in trials clinici in Cina ed altre nazioni.

Conclusione

Lo sviluppo di nuovi farmaci antitubercolari sperimentali rappresenta un passo cruciale nella lotta contro la tubercolosi resistente ai farmaci, che è una minaccia crescente a livello globale. L’introduzione di nuovi regimi terapeutici, come quelli che combinano bedaquilina, delamanid e pretomanid, potrebbe abbreviare la durata del trattamento, ridurre gli effetti collaterali e migliorare i tassi di successo per i pazienti con infezioni resistenti. Tuttavia, molti di questi farmaci sono ancora in fase di studio e saranno necessari ulteriori dati clinici prima di diventare ampiamente disponibili.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

European Respiratory Society. An Updated Systematic Review and Meta-Analysis for Treatment of Multidrug-Resistant Tuberculosis. European Respiratory Journal. 2023.

OUP Academic. Clinical Development of Anti-Tuberculosis Drugs. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2022.

Springer Link. Clinical Trials of TB: Challenges and Opportunities. Springer. 2021. Shandil RK, Bhat J, Balganesh TS. Two Decades of TB Drug Discovery Efforts—What Have We Learned? Applied Sciences. 2020.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998; specialista in Biochimica Clinica dal 2002; dottorato in Neurobiologia nel 2006; Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA (2004-2008) alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. Medico penitenziario presso CC.SR. Cavadonna (SR) Si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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