La PAH è una malattia multifattoriale caratterizzata da rimodellamento vascolare che si verifica a causa della proliferazione incontrollata delle cellule muscolari lisce e endoteliali dell’arteria polmonare. La PAH spesso porta all’ispessimento della parete arteriosa polmonare, che aumenta lo stress sul ventricolo destro. Ciò porta a ipertrofia e insufficienza del ventricolo destro e, di conseguenza, morte prematura. La carenza di vitamina D è frequentemente osservata nei pazienti con PAH ed è associata a una prognosi sfavorevole della malattia. Il calcitriolo, la forma attiva della vitamina D, attiva il recettore VDR, un fattore di trascrizione che regola l’espressione di specifici geni bersaglio. Il VDR, espresso nelle cellule muscolari lisce ed endoteliali, è coinvolto in numerosi processi fisiologici all’interno dei sistemi cardiovascolare e polmonare, tra cui proliferazione cellulare, differenziazione, migrazione, controllo del tono vascolare, immunomodulazione e regolazione del metabolismo. Ad oggi, il ruolo del recettore della vitamina D nella PAH rimane poco chiaro.
In una nuova ricerca, i ricercatori hanno esaminato i dati del trascrittoma di 27 organi diversi ottenuti da un set di dati pubblico. Questa analisi ha rivelato che l’espressione del recettore della vitamina D nei polmoni è sottoregolata nei pazienti con PAH. Il VDR è altamente espresso nelle cellule epiteliali intestinali e nei tubuli renali distali per promuovere e regolare rispettivamente il riassorbimento del calcio. Nei polmoni dei pazienti con PAH, i ricercatori dello studio segnalano che l’espressione del VDR è significativamente sottoregolata nelle cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare. Il calcitriolo ha portato a un’espressione aumentata di BMP4, che ha ridotto la proliferazione delle cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare modulando sia i percorsi di segnalazione della survivina che di BMP2. Tuttavia, il calcitriolo non ha avuto un impatto significativo sulla proliferazione delle cellule endoteliali dell’arteria polmonare. Questi risultati sono stati confermati confrontando l’espressione di RNA messaggero e proteine dei recettori della vitamina D nei polmoni dei pazienti con PAH e degli individui sani.
A tal fine, l’espressione del recettore della vitamina D è stata significativamente sottoregolata nei polmoni dei pazienti con PAH rispetto ai controlli. Nei pazienti con PAH, l’espressione del recettore della vitamina D è stata significativamente sottoregolata nelle cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare ma non nelle cellule endoteliali dell’arteria polmonare. In seguito al trattamento delle cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare con calcitriolo, è stata osservata una significativa sovraregolazione nell’espressione dell’mRNA del recettore della vitamina D che era paragonabile alla sua espressione in individui sani. L’attivazione del VDR porta alla sovraregolazione dei suoi geni bersaglio KCNK3, che codifica un canale del potassio, e della proteina morfogenetica ossea 4 (BMP4), nonché alla sottoregolazione dell’espressione della survivina (BIRC5) nella muscolatura dell’arteria polmonare. Il recettore VDR attivato ha anche indotto effetti antiproliferativi nelle cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare modulando le vie di segnalazione della survivina e del recettore della BMP4 (BMPR2).
Tuttavia, il recettore della vitamina D non ha mostrato attività antiproliferativa né effetti vasodilatatori sulle cellule endoteliali dell’arteria polmonare. La proteina survivina, codificata da BIRC5, inibisce l’apoptosi. Studi precedenti hanno dimostrato che il knockout della survivina induce l’apoptosi e riduce la proliferazione delle cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare, indicando così che il calcitriolo può inibire la proliferazione delle cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare sopprimendo l’espressione della survivina. Inoltre, diversi studi hanno riportato che la downregulation del pathway di segnalazione BMPR2 è associata a una proliferazione aberrante delle cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare. Analogamente, si è scoperto che il silenziamento di BMPR2 riduce l’effetto antiproliferativo del calcitriolo. Questi dati rafforzano l’opinione che la carenza di vitamina D possa contribuire alla patogenesi della PAH.
- A cura deL Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Callejo M, Morales-Cano D et al. Sci Reports 2024; 14:27445.
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