Un nuovo studio del Salk Institute suggerisce che i recettori correlati agli estrogeni potrebbero essere la chiave per riparare il metabolismo energetico e l’affaticamento muscolare. In tutto il corpo, i mitocondri trasformano il cibo che mangiamo in energia utilizzabile producendo ATP. Questo metabolismo a livello cellulare è particolarmente importante nelle cellule muscolari, che richiedono molto carburante per alimentare i nostri movimenti. Tuttavia, 1 persona su 5.000 nasce con mitocondri disfunzionali e molte altre sviluppano disfunzioni metaboliche più avanti nella vita in associazione con l’invecchiamento o malattie come cancro, sclerosi multipla, malattie cardiache e demenza. La disfunzione mitocondriale è difficile da trattare, ma recenti scoperte del Salk Institute mostrano che un gruppo di proteine chiamate recettori correlati agli estrogeni (ERRs) potrebbe rappresentare un nuovo ed efficace bersaglio terapeutico.
Gli scienziati hanno scoperto che i recettori correlati agli estrogeni svolgono un ruolo importante nel metabolismo delle cellule muscolari, soprattutto durante l’esercizio fisico. Quando i nostri muscoli hanno bisogno di più energia, i recettori correlati agli estrogeni possono aumentare il numero di mitocondri e migliorare la loro produzione energetica all’interno delle cellule muscolari. I risultati indicano che lo sviluppo di un farmaco per potenziare i recettori correlati agli estrogeni potrebbe essere un modo efficace per ripristinare l’apporto energetico nelle persone con disturbi metabolici, come la distrofia muscolare. Il Dottor Ronald Evans, autore senior del Dipartimento di Biologia Molecolare e dello Sviluppo del Salk College, ha scoperto i recettori correlati agli estrogeni nel 1988 ed è stato uno dei primi a riconoscerne il ruolo nel metabolismo energetico.
Ora ha scoperto che i recettori correlati agli estrogeni sono fattori indispensabili per la crescita e l’attività mitocondriale nei nostri muscoli. Questo li rende un bersaglio davvero promettente per il trattamento della debolezza muscolare e dell’affaticamento in molte diverse patologie che comportano disfunzioni metaboliche. Sono ampiamente rappresentati in parti del corpo che necessitano di molta energia per funzionare, come il cuore e il cervello. Questo ha ispirato il team di Evans a esplorare il loro potenziale ruolo nella regolazione del metabolismo in un altro organo ad alta energia: il muscolo. I muscoli richiedono molta energia, soprattutto quando ci alleniamo. Infatti, l’esercizio fisico è uno dei principali segnali che invia ai muscoli per innescare la biogenesi mitocondriale, in cui una cellula aumenta il numero dei suoi mitocondri per produrre più energia.
Tuttavia, l’esercizio fisico è difficile per le persone con disturbi muscolari e metabolici, quindi gli scienziati hanno cercato un altro modo per stimolare questo processo. Per determinare se i recettori correlati agli estrogeni svolgessero un ruolo nel metabolismo delle cellule muscolari, Fan e i suoi colleghi hanno eliminato tre diverse forme di recettori (alfa, beta e gamma) dai tessuti muscolari dei topi e ne hanno esaminato gli effetti. Hanno scoperto che, sebbene il tipo di recettore più abbondante fosse il recettore alfa, la perdita di questo solo recettore aveva lievi effetti sul tessuto muscolare. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che, pur rappresentando solo il 4% del totale dei recettori ERR, il recettore gamma era in grado di compensare la perdita del recettore alfa in condizioni normali.
L’eliminazione di entrambi i tipi alfa e gamma portava a gravi compromissioni dell’attività, della forma e delle dimensioni mitocondriali muscolari. Perché, quindi, c’è un tale eccesso di recettori correlati agli estrogeni di tipo alfa (ERRα)? Ipotizzando che la risposta fosse aiutare i muscoli ad adattarsi e crescere in risposta all’esercizio fisico, il team ha fatto allenare i topi su ruote meccaniche. Questo esercizio ha innescato la biogenesi mitocondriale, consentendo ai ricercatori di valutare il coinvolgimento di ERRα nel processo. L’esperimento ha rivelato che la sola perdita di ERRα potrebbe bloccare completamente la biogenesi mitocondriale indotta dall’esercizio fisico. Studi precedenti hanno dimostrato che la crescita mitocondriale indotta dall’esercizio fisico era guidata da un’altra proteina chiamata PGC1α, il principale regolatore dei mitocondri.
Il problema è che, a differenza dei recettori ormonali nucleari come gli ERRs, PGC1α non può legarsi direttamente ai geni, quindi si affida a proteine partner per svolgere il suo compito. Questa azione indiretta rende PGC1α un bersaglio più difficile per lo sviluppo di farmaci terapeutici. Quando gli scienziati hanno esaminato le cellule muscolari dopo l’esercizio fisico, hanno scoperto che PGC1α collaborava con ERRα per guidare la biogenesi mitocondriale. Ma a differenza di PGC1α, ERRα può legarsi direttamente ai geni energetici mitocondriali e attivarli, rendendolo un bersaglio promettente per migliorare le prestazioni mitocondriali del muscolo. Fortunatamente, degli attivatori sintetici per gli ERRs sono stati sviluppati, come gli attivatori globali SLU-PP-332 e SLU-PP-915, che stanno servendo sia a capire la biologia degli ERRs che le loro funzioni cellulari.
Un agonista naturale dell’ERR-alfa è la genisteina, che è molto rappresentata nella soia ed in altre piante della stessa famiglia. Considerato che la soia viene indicata per la nutrizione in caso di fatica muscolare per il suo alto contenuto di proteine, non è da escludere che i suoi isoflavoni maggiori (appunto genisteina e poi la daidzeina) possano contribuire al metabolismo ed alla salute muscolare agendo sui mitocondri tramite almeno l’ERR-alfa. Comprendere poi il funzionamento degli ERR nelle cellule muscolari può aprire nuove opportunità per trattare le disfunzioni mitocondriali, come nelle malattie mitocondriali genetiche quali la sindrome di Leigh, l’atassia di Friedreich, la neuropatia ottica di Leber e altre. La ricerca futura continuerà a esplorare la funzione e la regolazione dei recettori di tipo alfa e gamma, il che potrebbe portare ad altri potenziali bersagli terapeutici.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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