La sindrome di Rett è una condizione genetica che colpisce principalmente le ragazze. È causata da un gene MECP2 difettoso, situato sul cromosoma X. Questo gene contiene le istruzioni per la sintesi della proteina MeCP2. Le ragazze con sindrome di Rett potrebbero avere una quantità insufficiente di questa proteina o la loro proteina potrebbe non funzionare correttamente. Questa carenza proteica può causare una serie di sintomi, tra cui perdita della parola, movimenti delle mani compromessi, difficoltà respiratorie e convulsioni. Le donne hanno due cromosomi X (XX). In ogni cellula, un cromosoma X viene silenziato casualmente in un processo noto come inattivazione del cromosoma X (XCI). Nelle ragazze con sindrome di Rett, il cromosoma silenziato contiene una copia sana di MECP2.
I ricercatori, guidati da Sanchita Bhatnagar, scienziata senior presso l’UC Davis Health, hanno sviluppato una promettente terapia genica che potrebbe trattare questa condizione. La terapia agisce riattivando i geni sani ma silenti responsabili di questa rara malattia e potenzialmente di altre condizioni legate al cromosoma X, come la sindrome dell’X fragile. Il nuovo studio ha effettuato uno screening genomico per identificare piccole molecole di RNA (microRNA) coinvolte nell’XCI e nel silenziamento genico legato al cromosoma X. Ha scoperto che il microRNA-106a (miR-106a) era attivo nello spegnimento dei cromosomi X e del gene MECP2. Il team ha testato se il blocco del miR-106a potesse indebolire l’effetto di silenziamento e “risvegliare” il gene sano dormiente.
A questo scopo, hanno utilizzato un modello murino femmina di sindrome di Rett e un vettore di terapia genica sviluppato dalla Professoressa Kathrin Meyer del Nationwide Children’s Hospital. Il vettore ha rilasciato una speciale molecola a base di DNA che agisce come una “spugna” attraendo il miR-106a. La molecola riduce la disponibilità del miR-106a sul cromosoma X, fornendo una finestra terapeutica per l’attivazione genica e la produzione di MeCP2. I risultati sono stati davvero impressionanti: i topi trattati sono vissuti più a lungo e hanno mostrato migliori capacità motorie e cognitive rispetto a quelli non trattati. Lo studio ha anche mostrato un significativo miglioramento delle irregolarità respiratorie nei topi trattati che, nel complesso, hanno gestito bene il trattamento.
La Dr.ssa Bhatnagar ha spiegato: “La cellula malata ha la sua cura. Con la nostra tecnologia, le stiamo semplicemente rendendo consapevole della sua capacità di sostituire il gene difettoso con un gene funzionale. Anche una piccola quantità di questa attivazione genica ha un beneficio terapeutico. Il nostro approccio basato sulla terapia genica, mirato al silenziamento del cromosoma X, ha mostrato un significativo miglioramento di diversi sintomi della sindrome di Rett”. Le ragazze con la sindrome di Rett presentano una vasta gamma di sintomi, mobilità e capacità comunicative limitate. Soffrono di apnea e convulsioni. Sarebbe un cambiamento radicale se potessimo aiutarle a invertire alcuni dei loro sintomi, in modo che possano parlare se hanno fame o camminare per bere qualcosa. E se potessimo prevenire queste crisi e questi episodi di apnea, o semplicemente ridurli?
La sindrome di Rett non ha ancora una cura. Per le famiglie affette dalla sindrome di Rett, questa scoperta porta con sé la speranza che un giorno un trattamento possa cambiare la vita. Questo approccio potrebbe funzionare anche per condizioni simili causate da geni legati al cromosoma X. Prima di passare alla sperimentazione clinica, però, i ricercatori devono condurre studi sulla sicurezza per valutare ulteriormente l’efficacia del trattamento e il dosaggio corretto.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Lou S et al., Bhatnagar S. Nature Commun. 2025; 16:6169.
Grimm NB, Lee J. Trends Genetics. 2022; 38, 920–943.
Sripathy S et al. Proc Natl Acad Sci. USA 2017; 114:1619.
Bhatnagar S et al. Proc Natl Acad Sci. USA 2014; 111:12591.
