Il mieloma multiplo è un tumore del midollo osseo difficile da trattare e che, nonostante i progressi nello sviluppo di nuove terapie, rimane incurabile. La malattia è geneticamente e clinicamente eterogenea ed è caratterizzata dalla rapida espansione del tipo di cellule immunitarie che producono anticorpi. Nel mieloma multiplo, le alterazioni epigenetiche, ovvero le modifiche del genoma non causate da mutazioni dirette, sono importanti. Tali alterazioni del DNA delle cellule tumorali portano all’attivazione o all’inibizione di geni che successivamente influenzano la crescita delle cellule. Adesso i ricercatori dell’Università di Uppsala hanno identificato un promettente approccio terapeutico per questo tumore sanguigno.
In un nuovo studio preclinico, dimostrano che un duplice trattamento con farmaci che inibiscono la regolazione epigenetica riduce la crescita tumorale e induce la morte delle cellule tumorali. Nella presente indagine, gli scienziati hanno studiato due proteine coinvolte nella regolazione epigenetica, precedentemente implicate nella patogenesi del mieloma multiplo e associate a prognosi sfavorevoli per i pazienti. Le proteine su cui si sono concentrati sono chiamate G9a e DNMT. Nota anche come EHMT2 o KMT1C, l’enzima G9a è una proteina che funziona come una lisina metiltransferasi. Nello specifico, è una istone-metiltransferasi che metila principalmente la lisina 9 dell’istone H3, una modifica spesso associata al silenziamento genico.
Oltre agli istoni, G9a metila anche varie proteine non istoniche e svolge un ruolo nella regolazione dell’espressione genica e nella riparazione del DNA. La DNMT1, invece, è la DNA metil-trasferasi, un enzima direttamente coinvolto nel differenziamento cellulare. Esistono già inibitori di questo enzima, come la 5-azacitidina, che sono usati per trattare la sindrome mielodisplastica (MDS) e la leucemia mielomonocitica cronica (CML). Quando i ricercatori hanno testato l’inibizione simultanea di queste proteine sia su cellule tumorali coltivate che campioni primari di pazienti, hanno scoperto che potevano ridurre la loro crescita, riduceva significativamente la vitalità cellulare e induceva l’apoptosi, ovvero la morte cellulare programmata.
Il team ha usato un farmaco chiamato A366 come inibitore della G9a e la decitabina come inibitore della DNMT1. La duplice inibizione ha inoltre attivato un cluster di geni oncosoppressori e un’ampia gamma di geni associati all’apoptosi, come XBP1, IRF-4 ed il famosissimo c-Myc, contribuendo ulteriormente all’effetto antitumorale ed alla regressione in vivo del tumore midollare. Il mieloma multiplo è una malattia difficile; in passato gli unici farmaci di mantenimento erano i cortisonici e gli alchilanti (ciclofosfamide, melphalan e simili), che, causando ulteriori danni al DNA, facevano inevitabilmente evolvere in peggio la malattia. Questa terapia epigenetica, invece, modifica il DNA in modo da “mettere a tacere” i geni colpevoli senza causare danni al genoma.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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