La policistosi ovarica (PCOS) è una delle condizioni più comuni nelle donne in età riproduttiva, colpendo dal 10 al 15% della popolazione a livello globale. Si tratta di una malattia genetica complessa che riflette l’interazione di molteplici geni con l’ambiente. La PCOS è la principale causa di infertilità correlata a disturbi dell’ovulazione ed è ora riconosciuta come un importante disturbo cardio-metabolico fortemente correlato al diabete di tipo 2 e all’obesità. I livelli elevati di testosterone sono la sua caratteristica ormonale più costante. Comprendere come le alterazioni ereditarie del DNA portino ad un aumento dei livelli di testosterone potrebbe aprire la strada a nuove terapie per la PCOS. Una nuova ricerca ha identificato specifiche varianti del DNA nel gene DENND1A, che aumentano la produzione di testosterone nella PCOS.
Utilizzando modelli cellulari di PCOS umana, i ricercatori hanno dimostrato che l’attivazione di questi interruttori del DNA attiva DENND1A e stimola la produzione di testosterone. Questo fornisce la prima prova diretta che le alterazioni ereditarie del DNA possono causare lo squilibrio ormonale alla base della PCOS. Questa è la prima volta che specifiche varianti ereditarie del DNA per la PCOS hanno dimostrato di alterare la produzione ormonale in un modello cellulare umano di PCOS. Mentre studi precedenti avevano mappato ampie “regioni di interesse” nel genoma, nessuno aveva identificato i precisi interruttori funzionali che modificano la biologia ormonale. Quasi 10 anni fa, i ricercatori hanno selezionato le 14 regioni genomiche che all’epoca erano associate alla PCOS.
Poi hanno analizzato migliaia di sequenze di DNA in quelle regioni per l’attività regolatoria, identificando gli “interruttori regolatori” che controllano l’espressione dei geni nelle cellule che producono ormoni. Hanno quindi utilizzato i dati degli studi di associazione genomica (GWAS) per determinare quali di questi elementi regolatori fossero associati alla PCOS. Questo schema in due fasi ha permesso ai ricercatori di concentrarsi esclusivamente sulle regioni regolatorie associate alla PCOS, riducendo così significativamente il numero di donne con PCOS da studiare. Infine, i ricercatori hanno applicato l’editing epigenomico basato su CRISPR – un metodo preciso in grado di attivare o disattivare gli interruttori del DNA senza alterare il codice sottostante – per attivare regioni regolatrici in modelli cellulari umani:
La prima produce testosterone (nelle cellule surrenali produttrici di steroidi) e un’altra produce estradiolo (nelle cellule della granulosa ovarica). I ricercatori hanno identificato regioni regolatrici di DENND1A che aumentavano l’espressione di DENND1A e la produzione di testosterone in un modello cellulare PCOS produttore di testosterone, dimostrando un collegamento meccanicistico diretto tra varianti genetiche e caratteristiche ormonali della PCOS. Il gene DENND1A codifica la proteina connecdenn 1, che funziona come fattore di scambio di nucleotidi guaninici (GEF) per la Rab35 GTPasi, svolgendo un ruolo nel traffico endocitotico e nei processi cellulari come l’endocitosi e il riciclaggio della membrana. Hanno quindi identificato più di 1.000 elementi di DNA regolatori in 14 loci PCOS in modelli cellulari produttori di ormoni.
Diverse regioni, tra cui FSHB, GATA4 e DENND1A, contenevano varianti regolatrici associate alla PCOS. Nel modello cellulare PCOS produttore di testosterone, l’attivazione del DNA regolatorio di DENND1A ne aumentava l’espressione e la produzione di testosterone. Per i medici, questo studio identifica le varianti genetiche in DENND1A che sono alla base dell’anomalia ormonale fondamentale della PCOS, ovvero l’aumento dei livelli di testosterone. Studi precedenti avevano dimostrato che una regione genica contenente DENND1A era associata alla PCOS, ma non vi erano prove dirette che varianti specifiche nella regione regolatrice di questo gene aumentassero la produzione di testosterone in un modello cellulare umano di PCOS. Questo tipo di intuizione potrebbe in futuro portare a trattamenti mirati a ridurre i livelli di testosterone.
Per le pazienti, questo studio dimostra che la PCOS è in parte causata da varianti ereditarie del DNA che aumentano direttamente la produzione di testosterone. La comprensione di questi meccanismi apre la possibilità di terapie che potrebbero colpire i geni o gli interruttori regolatori responsabili dell’aumento della produzione di testosterone nella PCOS. Anche uno screening genetico di conferma potrebbe identificare le pazienti con queste varianti di DENND1A per aprire la porta ad una variante di medicina personalizzata.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Sankaranarayanan L et al. Nat Commun. 2025; 16:7697.
Dapas M, Dunaif, A. Endocrine Rev. 2022; 43:927–965.
Zhang Y et al. Amer J Obstet Gynecol. 2020; 223:559.
McAllister JM et al. PNAS USA 2014; 111:E1519–E1527.
