La malattia di Alzheimer (ALD) e le demenze correlate alla malattia di Alzheimer (ALDRED) derivano da una biologia interconnessa, che coinvolge geni come l’apolipoproteina E ε4 (APOE4), il metabolismo lipidico ed energetico, l’infiammazione e i fattori legati allo stile di vita. Spesso ci si chiede cosa si possa fare e se il rischio sia influenzato dall’ascendenza e dalla biologia. Sono necessarie ulteriori ricerche per mappare percorsi modificabili attraverso background genetici e fasi della vita. La metabolomica plasmatica offre una finestra su questi processi; una dieta, in particolare la dieta Mediterranea, può spostare i metaboliti verso profili cerebrali sani. Tuttavia, ai medici mancano ancora prove a lungo termine per la popolazione che colleghino geni, metaboliti e dieta a risultati reali.
Ecco perché dei ricercatori della Harvard Medical School, hanno cercato di scoprire se adottare la dieta Mediterranea previene la comparsa di demenza senile attraverso dei percorsi metabolici specifici. Sono state analizzate due coorti prospettiche: 4.215 donne nel Nurses’ Health Study (NHS) e 1.490 uomini nell’Health Professionals Follow-Up Study (HPFS). I campioni di sangue basali (1989-1992 nel NHS; 1993-1996 nell’HPFS) sono stati sottoposti a cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS), quantificando 401 metaboliti plasmatici nel NHS e 254 sovrapposizioni nell’HPFS sotto controllo. La genotipizzazione con imputazione a 1000 genomi ha prodotto varianti di APOE4 e di studi di associazione genomica (GWAS); sono stati calcolati punteggi di rischio poligenico (PRS) per ALDRED (con e senza la regione APOE).
Esteri del colesterolo (CHEs) e sfingomieline (SPM) sono stati associati a un rischio di demenza più elevato, con livelli più elevati negli omozigoti per APOE4, in linea con la neuroinfiammazione legata al colesterolo e la ridotta clearance della beta-amiloide (Aβ). Dalle sfingomieline, infatti, derivano le ceramidi con proprietà citotossiche. Al contrario, i gliceridi hanno mostrato associazioni inverse con il rischio tra gli omozigoti, suggerendo un’alterata gestione dei lipidi; modelli simili sono stati osservati nell’HPFS. La tau 217 fosforilata nel plasma (p-tau217) in un sottogruppo del NHS ha predetto un rischio di demenza circa tre volte superiore. L’aderenza alla MedDiet è associata a un minor rischio di demenza e a un miglioramento delle funzioni cognitive. Le associazioni protettive erano più forti negli omozigoti per APOE4.
A livello di metaboliti, punteggi MedDiet più elevati erano associati a più gliceridi insaturi e meno saturi, nonché a livelli più elevati di intermedi dietetici o monocarboniosi neuroprotettivi, come piperina e betaina. Tra le interazioni suggestive (nominali), la MedDiet era inversamente correlata all’asparagina solo negli omozigoti APOE4 e al metabolita della caffeina acido 1,7-dimetilurico nei portatori. I metaboliti della caffeina nel sangue suggerivano infatti protezione: una maggiore aderenza alla MedDiet era correlata nei portatori APOE4 a un aumento dell’acido 1,7-dimetilurico (un derivato della caffeina con proprietà antiossidanti). Le differenze di genere aggiungono sfumature: mentre i risultati chiave dell’APOE4 si sono replicati negli uomini, le associazioni tra metaboliti e demenza a volte variavano tra i sessi, evidenziando percorsi biologici specifici.
Nell’analisi di mediazione, il 39,5% dell’associazione MedDiet-demenza è risultato statisticamente significativo solo nei portatori di APOE4 ed è stato spiegato da sette metaboliti, identificati tramite filtraggio statistico, tra cui C16:1 colesterol-estere, C18:0 sfingomielina, C34:5 fosfatidil-colina plasmalogeno, 1-metilguanina, acido 1,7-dimetilurico, allantoina e piperina (derivata dall’aminoacido lisina). Infine, le analisi di randomizzazione mendeliana (MER) e di colocalizzazione hanno supportato presunti nessi causali tra metaboliti e cognizione o ALD. Le molecole protettive includevano 4-guanidinobutanoato (un metabolita correlato al GABA ed antagonista del glutammato), carotene-diolo(1), carotene-diolo(2) e glutammina, in linea con i meccanismi di controllo dell’eccitotossicità, delle difese redox e della neurotrasmissione.
Sono state identificate numerose relazioni causali tra i metaboliti coinvolti nel metabolismo dell’ATP, suggerendo un ruolo causale per l’interazione tra metabolismo energetico interrotto e stress ossidativo nella fisiopatologia del declino cognitivo. Nel complesso, i dati indicano che il background genetico determina quali percorsi metabolici sono correlati alla demenza e che adottare uno stile dietetico mediterraneo può riprogrammare in modo benefico tali percorsi, in particolare negli omozigoti APOE4.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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