Come sorge la cataratta?
La cataratta rimane una delle patologie oculari più diffuse e debilitanti, che spesso richiede un intervento chirurgico per ripristinare la vista. Tuttavia, anche dopo l’intervento chirurgico, molti pazienti sviluppano cataratta sottocapsulare anteriore, caratterizzata dalla crescita di tessuto fibrotico tra capsula e cristallino. Questa complicanza deriva dal processo chiamato transizione epitelio-mesenchimale (EMT), in cui le cellule epiteliali del cristallino acquisiscono tratti fibrotici migratori. Sebbene sia noto che il fattore di crescita TGF-β guidi questa transizione, i meccanismi molecolari a valle rimangono poco chiari. L’apoptosi delle cellule epiteliali del cristallino (LEC) è un fattore determinante nella cataratta legata all’età, ma i meccanismi molecolari specifici restano indefiniti.
Nuove evidenze ed aggiornamenti sulla patogenesi
Genetica e studi GWAS
Un grande meta-studio multi-etnico ha identificato decine di nuovi loci genetici associati a cataratta senile / opacità del cristallino. Alcuni di questi geni erano già conosciuti per forme congenite, altri sono nuovi candidati. Tra i geni implicati ci sono EPHA2 (ephrina A2), EFNA1, COL2A1 e anche geni coinvolti in orologi biologici circadiani (clock genes) come BMAL1 e CLOCK. Importante anche la dimostrazione di correlazioni genetiche (“pleiotropia”) con altre condizioni metaboliche: obesità, ipertensione, sindrome metabolica. Ciò suggerisce che alcune vie molecolari sono condivise, o che fattori sistemici contribuiscono.
Connessine e gap-junctions (connessine, Cx46, Cx50, etc.)
Mutazioni o varianti nei geni che codificano le connessine Cx46 e Cx50 sono state studiate non solo nelle forme congenite, ma anche in relazione all’invecchiamento del cristallino. Le connessine sono fondamentali per la comunicazione tra cellule e per la microcircolazione interna del cristallino (movimento di ioni, acqua, antiossidanti). Con l’età si osserva una riduzione dell’espressione di Cx46 e Cx50, non sempre Cx43. Modificazioni post-traslazionali (troncamenti, proteolisi, fosforilazione, etc.) di queste connessine contribuiscono a ridurre la conducibilità dei gap junctions, alterare la microcircolazione, accumulare ioni come Ca²⁺, e quindi dare danno ossidativo e aggregazione proteica.
Stress ossidativo e modificazione delle proteine
Lo stress ossidativo resta uno dei fattori centrali: con l’età diminuisce la capacità antiossidante del cristallino, in particolare la concentrazione di glutatione ridotto (GSH), l’efficienza di enzimi antiossidanti. Ciò favorisce la formazione di radicali liberi, danni a DNA, lipidi e proteine. Le proteine del cristallino subiscono numerose modifiche post-traslazionali con l’età: deamidazione, ossidazioni, racemizzazione e troncamenti che favoriscono aggregazione, perdita di solubilità, formazione di legami disolfuro impropri, etc. Uno studio interessante ha suggerito che un metabolita abbondante nel cristallino, mio-inositolo, abbia funzione di “chaperone chimico naturale”: in vitro è in grado di sopprimere l’aggregazione delle proteine del cristallino che causa la turbolenza ottica; e che in cristallini affetti da cataratta senile c’è una deplezione di questo metabolita rispetto ai cristallini non catarattosi.
Interazioni proteina-proteina e meccanismi di aggregazione
Studi su mutazioni della γD-cristallina, ad esempio, mostrano che alcune mutazioni (o danni ossidativi) favoriscono la formazione di intermedi mal ripiegati (misfolding) che, tramite la formazione di ponti disolfuro non nativi (non previsti nella struttura normale), generano aggregati. Un altro meccanismo descritto è la “conformational catalysis” dove, tramite interazioni fra domini proteici, una proteina stabile (o parzialmente stabile) può “rubare” l’interfaccia di dominio di un’altra proteina o farla uscire conformazionalmente dalla sua struttura nativa, favorendo il misfolding/aggregazione.
Vie di segnalazione e fattori di crescita
Un recente lavoro discute del crostalk tra vie di segnalazione quali TGF-β, Rho/ROCK, oltre a stress ossidativo, danni al DNA, modifiche epigenetiche, e probabilmente il ruolo dell’ipossia locale o cambiamenti nella ossigenazione del cristallino. Evidenze emergenti suggeriscono che vari fattori di trascrizione possano svolgere un ruolo nella fibrosi tissutale. A causa di queste sfide, è urgente studiare i regolatori molecolari che guidano la cataratta EMT e fibrotica.
In un recente studio condotto da scienziati della Chongqing Medical University e del Chongqing General Hospital, i ricercatori hanno scoperto un nuovo asse regolatore che guida la fibrosi associata alla cataratta. I risultati, pubblicati su Genes & Diseases, rivelano che la proteina nucleare NR2F1 promuove la fibrosi attivando direttamente la via di segnalazione STAT3. Utilizzando sia cellule epiteliali del cristallino umano trattate con il fattore di crescita TGF-β1 sia un modello murino di ASC, il team ha scoperto che un’autofagia difettosa aumenta l’accumulo di proteina NR2F1.
Questo alimenta la morte cellulare e riduce le placche fibrotiche della cataratta. La ricerca non solo identifica un nuovo meccanismo molecolare alla base della progressione della cataratta, ma evidenzia anche potenziali bersagli terapeutici per l’intervento. NR2F1, noto anche come COUP-TF1, è un membro della famiglia dei recettori nucleari degli ormoni steroidei. I ligandi di COUP-TFI non sono ancora stati identificati definitivamente, motivo per cui i COUP-TFs (come altri membri della famiglia NR) sono definiti “recettori orfani”.
Sebbene si sia riscontrato che le forme attive di questi recettori possano essere attivate da acido 9-cis-retinoico e acido all-trans-retinoico, sono necessarie dosi elevate e i ligandi fisiologici potrebbero essere altri fattori, non ancora individuati. I ricercatori hanno iniziato confermando l’elevato livello di proteina NR2F1 nei tessuti del cristallino affetti da cataratta e nelle cellule epiteliali del cristallino umano stimolate da TGF-β1. Mentre i suoi livelli di mRNA diminuivano, i livelli della sua proteina aumentavano, suggerendo una disregolazione post-trascrizionale.
Ulteriori indagini hanno rivelato che un’autofagia alterata era responsabile dell’accumulo del fattore NR2F1. Il blocco dell’autofagia nelle cellule imitava l’effetto del TGF-β1, rafforzando questo legame. Dal punto di vista funzionale, il silenziamento di NR2F1 ha drasticamente soppresso il processo di transizione, ridotto l’espressione di markers fibrotici (fibronectina, vimentina, α-SMA) e frenato la migrazione cellulare e l’apoptosi. Nei modelli murini di cataratta legata all’età, l’iniezione di un AAV (virus adeno-associato) che silenziava NR2F1 ha portato a cristallini visibilmente più trasparenti.
Esperimenti meccanicistici hanno rivelato che NR2F1 si lega direttamente al promoter genico di STAT3, innescandone la fosforilazione e l’attivazione a valle. Il team ha convalidato l’importanza di questa interazione utilizzando un inibitore di STAT3 attivato, che ha ridotto con successo i marcatori fibrotici e apoptotici. Questi risultati suggeriscono che l’asse NR2F1-STAT3 sia un fattore chiave della fibrosi nella formazione della cataratta. Questa duplice intuizione, sia meccanicistica che terapeutica, offre una direzione promettente per combattere la cataratta fibrotica, andando oltre le attuali soluzioni chirurgiche.
Ma NR2F1 non sembra essere l’unica proteina che sembra coinvolta nel processo di formazione della cataratta: ci sarebbe un regolatore a monte chiamato ROR1, che sembra assieme ad altre proteine del percorso ad esso associate possa influenzare l’apoptosi indotta da stress ossidativo delle cellule epiteliali del cristallino. Esso è un recettore orfano della famiglia delle tirosina-chinasi (RTKs; ROR1 e ROR2); sebbene inizialmente fossero considerati “orfani” per la mancanza di un ligando noto, ora è stabilito che le proteine ROR fungono da recettori Wnt, sebbene le loro funzioni siano complesse.
Gli scienziati hanno riscontrato una diminuzione dell’espressione di ROR1 nelle capsule del cristallino della cataratta umana rispetto a quelle normali; la tendenza è stata osservata anche nei topi giovani e anziani. La sovraespressione di ROR1, di contro, ha inibito efficacemente l’apoptosi indotta da H2O2 nelle cellule del cristallino, mentre la sua inibizione ne ha ridotto la vitalità e aumentato l’apoptosi, che è coincisa con l’aumento della fosforilazione di p38, la proteina chinasi per eccellenza attivata dagli stress cellulari. Analogamente, sono state esplorate le relazioni tra STAT3 ed il coattivatore nucleare p300 a monte di ROR1, nell’apoptosi delle cellule di cristallino normale e derivate da cataratta senile.
Si è così scoperto che p300 e STAT3 erano negativamente correlati all’apoptosi cellulare e che regolavano sinergicamente l’espressione di ROR1. Nel complesso, i dati indicano che che lo stress ossidativo a monte della cataratta permette l’accumulo di NR2F1, che contribuisce alla perdita cellulare. Invece, il percorso STAT3/ROR1/p38 attenua l’apoptosi delle LEC nella progressione della cataratta senile, offrendo una nuova strategia per la prevenzione e il suo trattamento in ambito clinico. Essendo ROR1 attivato dai segnali Wnt (che regolano la rigenerazione cellulare), il messaggio è che, in risposta al danno il sistema cerca di evitare la perdita di cellule e cercare di ripristinarle.
Ma dato che la cataratta è ancora un problema clinico, si vede che non ci riesce bene.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Consigliati in questo sito
Aggiornamenti sulla maculopatia senile (AMD): cosa ha imparato la scienza negli ultimi 35 anni? (15/05/2023)
Maculopatia senile: frutta, verdura ed omega-3 possono prevenirla efficacemente? (20/05/2022)
Pubblicazioni scientifiche
Zuo H, Liu X et al. Genes Dis. 2025; 12(5):101549.
Khan M, Verma L. Gene, 2025 May; 947:149338.
Zhang Y et al. Biochem Genet. 2025 Feb; in press.
Liu F. J Mudanjiang Med Univers. 2023; 44(3):44–47.
Shi Y et al. Front Mol Biosci. 2022; 2022.842399.
Cloquet H et al. Nature Commun. 2021; 12:3595.
Wang Z et al. BMC Ophthalmol. 2021; 21(1):152.
Du S, Shao J et al. PLoS ONE. 2020; 15(4):e0224251.
