Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è una delle malattie psichiatriche più diffuse al mondo, ma le sue cause molecolari non sono ancora state chiaramente identificate. Un team di ricerca nazionale ha scoperto che la depressione potrebbe non essere causata semplicemente da un danno neuronale, ma anche dalla disregolazione di specifiche vie di segnalazione neurale. In particolare, hanno identificato la ragione molecolare per cui i pazienti anziani con depressione non rispondono agli antidepressivi convenzionali. Questo studio suggerisce la possibilità di approcci terapeutici che utilizzano la tecnologia optogenetica per regolare la segnalazione neurale e fornisce indizi per lo sviluppo di nuove strategie di trattamento mirate alla proteina “Numb” per i pazienti anziani con depressione.
Gli scienziati del Korea Advanced Institute of Science and Technology hanno identificato un nuovo meccanismo molecolare per la depressione attraverso il sequenziamento dell’RNA e l’analisi immunoistochimica del tessuto cerebrale di pazienti suicidati. Inoltre, hanno dimostrato in modelli animali che gli effetti antidepressivi possono essere ripristinati regolando la via di segnalazione che induce il recupero neurale utilizzando la tecnologia optogenetica. Il team di ricerca si è concentrato sull’ippocampo, la regione cerebrale responsabile della memoria e delle emozioni, e in particolare sul giro dentato (DEG). Il DEG è il punto di ingresso delle informazioni nell’ippocampo, svolgendo un ruolo nella formazione di nuovi ricordi, nella neurogenesi e nella regolazione emotiva, ed è strettamente correlato alla depressione.
Utilizzando due modelli murini rappresentativi della depressione (il modello dello stress da corticosterone e il modello dello stress cronico imprevedibile), il team ha scoperto che lo stress induceva un notevole aumento del recettore di segnalazione FGFR1 (recettore 1 del fattore di crescita dei fibroblasti) nel DEG. FGFR1 riceve i segnali del fattore di crescita fibroblastico (aFGF o bFGF) e trasmette i comandi di crescita e/o differenziazione delle cellule. Successivamente, utilizzando topi knockout (cKO) in cui il gene FGFR1 era stato eliminato, i ricercatori hanno scoperto che l’assenza di FGFR1 rendeva i topi più vulnerabili allo stress e li portava a manifestare sintomi depressivi più rapidamente. Ciò indica che FGFR1 svolge un ruolo fondamentale nella resistenza allo stress.
Hanno anche osservato che l’attivazione di FGFR1 in modelli murini di depressione privi di FGFR1 ripristinava gli effetti antidepressivi. In altre parole, hanno dimostrato sperimentalmente che la sola attivazione della segnalazione di FGFR1 poteva migliorare il comportamento depressivo. Sorprendentemente, tuttavia, nei modelli murini di depressione anziani, l’attivazione della segnalazione di FGFR1 attraverso il sistema optoFGFR1 non ha prodotto effetti antidepressivi. Studi precedenti hanno dimostrato che FGFR1 può formare un eterocomplesso col recettore per la setoronina 5-HT1A nell’ippocampo, in particolare nello strato piramidale di CA1-4 e nel giro dentato. L’attivazione dell’eterocomplesso FGFR1-5HT1A è stata associata a effetti antidepressivi, mentre alterazioni di questa interazione possono portare a un fenotipo depressivo.
Tuttavia, l’analisi dei campioni umani di DEG ha rivelato un’aumentata espressione dei recettori FGFR1, 5-HT2A e 5-HT2C, insieme a una downregulation di 5-HT1A, in contrasto con i risultati del modello murino. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che l’attivazione di FGFR1 aumenta l’espressione dell’asse Notch-BDNF che, a sua volta, promuove la proliferazione delle cellule staminali neurali all’interno del giro dentato dorsale dell’adulto, una regione in cui la neurogenesi ippocampale adulta è più evidente rispetto al giro dentato ventrale, contribuendo così ai fenotipi antidepressivi osservati. Approfondendo la ricerca, i ricercatori hanno scoperto che nei cervelli anziani, una proteina chiamata Numb era eccessivamente espressa e interferiva con la segnalazione di FGFR1.
Infatti, l’analisi del tessuto cerebrale umano post-mortem ha mostrato anche la sovraespressione specifica della proteina Numb solo nei pazienti anziani affetti da depressione. Ciò dimostra che la segnalazione FGFR1 è un fattore chiave che impedisce all’ippocampo di eseguire meccanismi antidepressivi. Ma c’è un’altra novità nello stesso campo: ricercatori della McGill University e del Douglas Institute hanno identificato due tipi specifici di cellule cerebrali alterate nelle persone affette da depressione. I ricercatori hanno utilizzato tessuto cerebrale post-mortem proveniente dalla Douglas-Bell Canada Brain Bank, una delle poche collezioni al mondo con tessuti donati da persone affette da patologie psichiatriche.
Hanno utilizzato tecniche genomiche a singola cellula per analizzare RNA e DNA da 200.000 cellule cerebrali, identificando quali cellule funzionassero in modo diverso nella depressione (e quali sequenze di DNA potessero spiegare tali differenze). in campioni di 59 persone affette da depressione e 41 persone senza. I risultati hanno rivelato un’attività genica alterata in un certo tipo di neurone eccitatorio coinvolto nella regolazione dell’umore e dello stress, e in un sottotipo di cellule della microglia, che gestisce l’infiammazione e la risposta immunitaria locale. Nello specifico, le alterazioni associate alla depressione nell’accessibilità della cromatina erano evidenti nei neuroni eccitatori dello strato profondo caratterizzati dall’accessibilità del fattore di trascrizione NR4A2 dipendente dall’attività e reattivo allo stress.
Gli stessi neuroni erano arricchiti di varianti genetiche associate alla depressione maggiore, interrompendo i siti di legame trascrizionali associati a geni che probabilmente influenzano la comunicazione sinaptica. Inoltre, un cluster di microglia di materia grigia ha mostrato una ridotta accessibilità negli individui con depressione maggiore ai siti di legame legati ai fattori di trascrizione noti per regolare l’omeostasi immunitaria. In entrambi i tipi di cellule, molti geni funzionavano quindi in modo diverso nelle persone affette da depressione, suggerendo potenziali alterazioni in questi sistemi cerebrali chiave. Individuando le cellule cerebrali colpite dalla depressione, lo studio fornisce nuove informazioni sulle sue basi biologiche e, più in generale, sfida i pregiudizi persistenti sul disturbo.
Come passo successivo, i ricercatori intendono studiare come questi cambiamenti cellulari influenzino la funzione cerebrale e se il loro intervento possa portare a terapie migliori.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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