Un team di scienziati guidato dall’Institute for Glial Sciences (IGS) della Facoltà di Medicina della Case Western Reserve University ha scoperto un “freno” incorporato che controlla la maturazione delle cellule cerebrali chiave. Nella sclerosi multipla (SM), questo freno sembra rimanere attivo troppo a lungo, impedendo alle cellule di riparare i danni causati dalla malattia. Lo studio identifica un nuovo quadro di come le cellule controllano la propria maturazione. La scoperta presenta anche un potenziale approccio di medicina rigenerativa per riparare i danni causati dalla SM e da malattie simili che colpiscono il sistema nervoso. Il team sta ora lavorando per capire perché questo stato di immaturità sia accentuato nei cervelli affetti da SM e se questo stesso quadro operi anche in altri tipi di cellule o contribuisca al blocco della riparazione in altre malattie.
Lo studio si è concentrato sugli oligodendrociti, che avvolgono i neuroni in guaine mieliniche protettive che si perdono nella SM. Gli oligodendrociti appartengono a una categoria di cellule note come glia, che comprendono oltre la metà delle cellule del nostro sistema nervoso, ma sono state ampiamente trascurate dagli scienziati a favore dei neuroni. Per comprendere come gli oligodendrociti acquisiscano la capacità di mielinizzare i neuroni, gli scienziati dell’IGS hanno monitorato migliaia di cambiamenti molecolari durante lo sviluppo di cellule immature in oligodendrociti maturi, deputati alla produzione di mielina. Una proteina, chiamata SOX6, si è distinta. Il team ha scoperto che SOX6 agiva come un freno, bloccando le cellule in uno stato immaturo attraverso un fenomeno noto come “fusione genica“.
Questo freno è essenziale per uno sviluppo cerebrale sano perché previene la formazione prematura di mielina e garantisce che gli oligodendrociti maturino al momento giusto. Ma nella SM, questo meccanismo di temporizzazione normalmente protettivo sembra bloccarsi. Gli scienziati sono rimasti sorpresi nello scoprire che SOX6 può controllare così strettamente la maturazione degli oligodendrociti, il che fornisce loro una potenziale spiegazione del perché queste cellule spesso non riescano a rimielinizzare i neuroni danneggiati in malattie come la SM. Quando i ricercatori hanno esaminato i dati del tessuto cerebrale di persone con SM, hanno osservato un numero insolitamente elevato di cellule bloccate in questo stato immaturo legato a SOX6. Ma questo blocco della maturazione sembra essere specifico della SM.
Non vi erano prove in campioni di pazienti affetti da Alzheimer e Parkinson e per verificare se il rilascio del freno potesse accelerare lo sviluppo, il team ha utilizzato una tecnologia chiamata oligonucleotide antisenso (ASO) per ridurre SOX6 nei modelli murini. Nel giro di pochi giorni, le cellule trattate sono maturate e hanno iniziato a mielinizzare i neuroni vicini. Questi risultati stabiliscono SOX6 come un regolatore chiave della maturazione degli oligodendrociti e ne evidenziano il potenziale come bersaglio terapeutico per promuovere la rimielinizzazione nella malattia. Ma bloccare SOX6 con tecnologia ASO o con inibitori molecolari potrebbe risultare più efficace se questo potenziale si accoppia alla stimolazione di un altro fattor di trascrizione la cui attivazione fa ottenere lo stesso effetto.
È il caso del fattore di trascrizione LXR. I recettori X del fegato (LXR) sono recettori nucleari attivati da ligandi che modulano vari percorsi metabolici attraverso la regolazione trascrizionale, tra cui il metabolismo del colesterolo e dei lipidi. Esistono due isoforme di LXR, LXRα (NR1H3) e LXRβ (NR1H2), con distribuzioni tissutali distinte nonostante abbiano sequenze molto simili. LXRα è abbondante nei tessuti e nei tipi cellulari metabolicamente attivi come fegato, intestino, tessuto adiposo e macrofagi, mentre LXRβ è espresso in modo più ubiquitario e a livelli più elevati nel sistema nervoso centrale rispetto a LXRα. Gli LXR sono attivati dagli ossisteroli ossigenati a catena laterale endogeni, derivati del colesterolo, come il 24(S)-idrossicolesterolo (24(S)-OHC), e da intermedi nella via biosintetica del colesterolo, come il desmosterolo.
Gli LXR formano eterodimeri obbligatori con i recettori retinoidi X (RXRs). In assenza di ligandi, il corepressore del recettore nucleare (N-CoR) e il mediatore silente del recettore dell’acido retinoico e del recettore tiroideo (SMRT) vengono reclutati nel complesso LXR-RXR per inibire la trascrizione dei geni bersaglio degli LXR. I loro meccanismi diretti includono la sovraregolazione di proteine specifiche della mielina (MBP e PLP) negli oligodendrociti, poiché promuovono la loro maturazione e l’assemblaggio della mielina, che porta direttamente alla rimielinizzazione. I meccanismi indiretti includono la sovraregolazione di geni con funzioni regolatrici del turnover del colesterolo (ABCA1, ABCG1, APOE) in astrociti, neuroni e microglia. Ciò aumenta l’efflusso di colesterolo e i livelli di ApoE, la quale porta il colesterolo verso gli oligodendrociti.
Questo porta indirettamente alla rimielinizzazione, poiché le gli oligodendrociti ricevono i mattoni per l’assemblaggio della mielina. Regolando positivamente ABCA1/ABCG1 e guidando la lipidazione dell’ApoE, gli agonisti LXR aiutano a generare particelle ricche di lipidi che vengono assorbite dagli oligodendrociti tramite il recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDLR) e la proteina correlata al recettore 1 delle LDL (LRP1), fornendo direttamente i lipidi essenziali richiesti per la rimielinizzazione. Anche l’attivazione degli RXR, il partner obbligatorio degli LXR, può anche favorire il processo di rimielinizzazione, poiché la somministrazione di bexarotene, un agonista sintetico degli RXR, ha prodotto prove radiologiche di effetti rimielinizzanti nei pazienti con SM in uno studio clinico di fase IIa completato (ISRCTN14265371).
Per ottenere un effetto mirato bisognerebbe associare agonisti della forma beta del recettore, poiché è quella preferibilmente espressa nel cervello. Agonisti di LXRbeta sono stati individuati, come il BMS-779788, il CS-8080 ed LXR-623 (il primo è molto più specifico) e del primo ne è stato prodotto un derivato migliorato, il BMS-852927. Un duplice approccio anti-SOX6 e pro-LXRbeta potrebbe rivelarsi molto più promettente dei due interventi presi a singolo. Anche perché il LXR beta è capace di regolare anche certe funzioni immunitarie dei linfociti T: esso sopprime la sintesi delle citochine IL-17 ed IL-23, modulando la risposta dei Th17 e la produzione di IL-21 ed Il-22 che contribuiscono a guidare la disfunzione immunitaria e, quindi, la malattia. In tal modo il secondo farmaco agisce sia sulla rimielinizzazione, che evitando che il sistema immunitario rinnovi il danno autoimmune.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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