Gli inibitori di pompa protonica (IPP) hanno cambiato la gastroenterologia scavalcando i vecchi antagonisti antistaminici H1 nel trattamento dell’ulcera gastrica, nella malattia da reflusso gastroesofageo, nelle pirosi gastriche da abuso di stimolanti (thè, caffè, ecc.) e nella gestione della polifarmacologia legata all’età. Oggi assumere cicli di IPP è normale a seguito di terapie a base di antibiotici, cortisonici e analgesici FANS. Il quadro non è dissimile negli anziani dove, invece, il trattamento con antipertensivi, farmaci per il diabete, per la disfunzione prostatica, per le cardiopatie e/o altre condizioni mediche impone l’assunzione giornaliera da 4 fino a 8 farmaci diversi. Ma cosa succede quando gli IPP vengono assunti per periodi molto lunghi?
Le raccomandazioni iniziali imponevano la sospensione ciclica dopo 2 o 3 mesi di utilizzo. Ma sono sempre di più gli adulti e gli anziani che lo assumono per anni (alcuni hanno riferito anche 15 anni, a questa redazione scientifica). L’effetto collaterale più comune derivato dal prolungato uso di IPP è l’atrofia con o senza assottigliamento della mucosa gastrica dovuto all’inibizione cronica della pompa protonica cellulare (H+ ATPasi), che ha il compito di produrre acido cloridrico necessario alla digestione. L’acido cloridrico, infatti, serve per la regolare scomposizione delle proteine alimentari. Altri effetti potenziali sono maldigestione, disbiosi e comparsa di sindrome da sovracrescita batterica (SIBO).
Ma oltre alla pompa protonica gastrica, gli IPP hanno altri bersagli cellulari? Gli IPP sono basi deboli che si accumulano e si attivano in compartimenti acidi: oltre ai canalicoli delle parietali, anche lisosomi, endosomi e fagolisosomi dentro le cellule. Questo può innalzare il pH intralisosomiale (direttamente o interferendo con V-ATPasi), con ricadute su vie come autofagia, mTORC1/AMPK, presentazione dell’antigene e funzioni dei fagociti. Evidenze recenti collegano l’inibizione / attenuazione della V-ATPasi da parte di IPP a difetti di risposta cellulare di neutrofili/macrofagi e a rimodulazione di segnali a valle. Dati in vitro/in vivo indicano che gli IPP possono de-acidificare i fagolisosomi, riducendo la fagocitosi e killing dei neutrofili.
Nei linfociti T CD4⁺ l’omeprazolo riduce la V-ATPasi e inibisce la via di segnale AMPK/mTORC1, con soppressione clonale. L’inibizione della V-ATPasi osteoclastica è un meccanismo proposto/mostrato in modelli preclinici che collega l’uso cronico di IPP a effetti sul turnover osseo (e spiega perché la V-ATPasi sia un target anti-riassorbitivo). Ecco che assumere questi farmaci per troppo tempo possa aumentare il rischio di comparsa di osteoporosi. L’omeprazolo può attivare il pathway AhR-CYP1A1/1A2, modulando la trascrizione e, in modelli, fenomeni infiammatori di immunosoppressione. Gli agonisti del recettore nucleare AhR sono degli immunosoppressori.
Esistono dati che gli IPP possano condizionare anche dei fenomeni a livello vascolare. Da un lato, studi cellulari mostrano che gli IPP attenuano l’attivazione del fattore di trascrizione NF-κB, riducono espressione di molecole di adesione/citochine e iNOS/NO in modelli epatici/vascolari, contribuendo a un profilo anti-infiammatorio in vitro/in vivo (dose-dipendente e cellula-specifico). Dall’altro, è stata proposta un’inibizione (debole/reversibile) dell’enzima DDAH da parte degli IPP con aumento di ADMA e riduzione della biodisponibilità di ossido nitrico (*NO); la letteratura è mista: alcuni studi clinico-sperimentali supportano l’associazione, altri la ridimensionano.
La DDAH è un enzima che metabolizza la dimetil-arginina asimmetrica (ADMA), un inibitore endogeno della sintesi dell’ossido nitrico (NO). La DDAH è essenziale per mantenere l’equilibrio della produzione di ossido nitrico, fondamentale per la salute cardiovascolare e la funzione neuronale. Infine, qualche IPP potrebbe condizionare il metabolismo intermedio. Ad esempio, il lansoprazolo è stato identificato come agonista LXR, con aumento di ABCA1/ApoE in cellule umane (effetti sul traffico lipidico/colesterolo e potenziale neuro/metabolico). Oltre a CYP2C19/3A4 come metabolismo, in vitro omeprazolo/lansoprazolo inducono il citocromo CYP3A4.
In tal modo modulano la trascrizione genica dipendente dai glucocorticoidi e le possibili interazioni a livello di altri recettori nucleari (incluso lo stesso AhR), con possibile impatto su farmaco-responsività. Per alcune di queste descrizioni ci sono prove scientifiche, per altre non ci sono conferme. La forza della prova varia da una robusta preclinica a segnali ancora controversi; clinicamente, gli effetti extra-gastrici vanno interpretati alla luce di dose, durata, comorbilità e co-terapie. Ma come principio di base, quando una terapia temporanea con antibiotici, antinfiammatori e altri farmaci per risolvere un fastidio o una malattia breve (1-3 settimane) è finita, meglio sospendere l’assunzione di un IPP, che spesso viene ridotto ad essere assunto come farmaco abitudinario e senza utilità o indicazione di assunzione giustificata.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica, medico penitenziario.
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