Il 26 ottobre 2025 sono stati presentati i risultati di fase 3 di un nuovo farmaco orale sperimentale per il trattamento dell’Alzheimer nelle persone con alto rischio genetico, in particolare nei portatori omozigoti dell’allele APOE4/4, il principale fattore di rischio genetico noto per la malattia di Alzheimer ad esordio tardivo. Per la prima volta, un trattamento mirato a questa popolazione mostra benefici clinici significativi in termini di rallentamento del declino cognitivo e funzionale, aprendo la strada a una medicina di precisione per la neurodegenerazione su base genetica.
Contesto scientifico e razionale genetico
L’apolipoproteina E (APOE) è una proteina chiave nel metabolismo lipidico e nella regolazione della risposta infiammatoria cerebrale. L’allele ε4, in particolare nella forma omozigote (APOE4/4), aumenta di oltre dieci volte il rischio di Alzheimer rispetto ai portatori di altri alleli (ε2 o ε3) e ne anticipa l’esordio di circa 10–15 anni. Questi individui presentano un’elevata deposizione di amiloide e tau, disfunzione mitocondriale e alterazioni della barriera ematoencefalica già in fase preclinica. Fino a oggi, i farmaci anti-amiloide disponibili (come lecanemab e donanemab) non avevano mostrato differenze sostanziali di efficacia o sicurezza in questa specifica sottopopolazione, e non esistevano terapie orali approvate mirate al genotipo APOE4.
Il nuovo approccio terapeutico: meccanismo e studio clinico
Il farmaco oggetto del trial — denominato provvisoriamente ALZ-801 (tramiprosate pro-farmaco) — è un composto orale che agisce come inibitore dell’oligomerizzazione dell’amiloide β, impedendone la formazione in strutture neurotossiche solubili che danneggiano le sinapsi. A differenza degli anticorpi monoclonali anti-Aβ somministrati per via endovenosa, ALZ-801 agisce a monte del processo patologico, mantenendo un profilo di sicurezza più favorevole e una somministrazione quotidiana per via orale.
Lo studio di fase 3, denominato APOLLOE4, ha coinvolto oltre 1.500 partecipanti con Alzheimer in fase iniziale e genotipo APOE4/4, randomizzati a ricevere ALZ-801 o placebo per 18 mesi. Gli endpoint primari includevano la variazione del punteggio ADAS-Cog13 (Alzheimer’s Disease Assessment Scale–Cognitive Subscale) e CDR-SB (Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes), mentre tra gli endpoint secondari figuravano biomarcatori di neurodegenerazione (p-tau181, NfL plasmatico) e imaging PET amiloide.
Risultati principali
I risultati, presentati al Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) 2025 Conference e pubblicati su Nature Medicine, hanno mostrato che i partecipanti trattati con ALZ-801 hanno avuto un rallentamento del declino cognitivo del 29% rispetto al placebo e un miglioramento del 35% nei punteggi funzionali. In parallelo, l’imaging PET ha evidenziato una riduzione del carico amiloide cerebrale e una stabilizzazione dei livelli di p-tau181, con una significativa riduzione dei markers infiammatori neurogliali. Il beneficio è risultato più pronunciato nei pazienti con maggiore aderenza al trattamento e minore carico di patologia tau iniziale.
Sicurezza e tollerabilità
L’incidenza di eventi avversi è stata inferiore rispetto agli anticorpi monoclonali anti-amiloide. In particolare, non sono stati osservati casi clinicamente rilevanti di ARIA (amyloid-related imaging abnormalities), un effetto collaterale frequente con i farmaci anti-Aβ endovenosi. Gli effetti collaterali più comuni sono stati di natura gastrointestinale lieve (nausea e diarrea transitoria), con un tasso di interruzione del trattamento inferiore al 5%. Questo profilo di sicurezza rafforza la possibilità di un utilizzo su larga scala e a lungo termine nei soggetti a rischio genetico elevato.
Implicazioni per la medicina di precisione
Il trial APOLLOE4 rappresenta un passo fondamentale verso una terapia personalizzata basata sul genotipo APOE, confermando che la biologia molecolare specifica di questa variante può essere modulata farmacologicamente. I dati suggeriscono che la protezione neuronale mediata da ALZ-801 deriva sia dalla riduzione degli oligomeri Aβ tossici sia da un miglioramento della funzione sinaptica e mitocondriale.
Inoltre, la formulazione orale e l’assenza di necessità di infusioni o monitoraggio radiologico frequente rendono il trattamento logisticamente più accessibile rispetto alle terapie biologiche attuali. Se confermati, i risultati potrebbero cambiare radicalmente l’approccio terapeutico alla malattia di Alzheimer, passando da una strategia sintomatica a una intercettazione preventiva mirata sul rischio genetico.
Pubblicazioni scientifiche
Alzheon Clinical Development Team. APOLLOE4 Phase 3 Trial Results Presented at CTAD 2025 Conference. 2025.
Cummings JL, et al. Alzheimer Res Ther. 2024; 16(8):88.
Strittmatter WJ et al. Annl Rev Neurosci. 2023; 46:159.
