Incretine GLP-1: oltre gli effetti sul peso corporeo
Lo sviluppo di farmaci a base di GLP-1 ha trasformato le opzioni terapeutiche per i pazienti con diabete di tipo 2 (DM2) che non riescono a raggiungere un controllo glicemico sufficiente con i trattamenti esistenti. Questi farmaci hanno anche prodotto benefici significativi per gli individui obesi che non erano in grado di ottenere un’adeguata perdita di peso attraverso modifiche dello stile di vita. I farmaci a base di GLP-1 riducono il tasso di complicanze associate all’obesità e al DM2. Un crescente numero di evidenze suggerisce che il GLP-1 abbia azioni antinfiammatorie indipendenti dalle sue azioni metaboliche. Comprendere come il GLP-1 regola l’infiammazione fornirà informazioni sui benefici pleiotropici dell’agonismo del recettore del GLP-1 (GLP-1R).
Nel presente studio, i ricercatori hanno riassunto gli effetti antinfiammatori dei farmaci a base di GLP-1, trattando concetti emergenti e la loro rilevanza clinica. Diversi farmaci a base di GLP-1, tra cui semaglutide, liraglutide ed exenatide, riducono i livelli plasmatici di proteina C-reattiva (PCR), un surrogato dell’infiammazione sistemica, nelle persone con obesità o T2D. Ciò potrebbe essere in parte mediato da miglioramenti nella perdita di peso e nel controllo glicemico. Negli ampi studi SUSTAIN e PIONEER, solo circa il 20-60% della riduzione della PCR era spiegata dal peso e dalla glicemia. Nello studio PIONEER-2, la semaglutide orale ha ridotto la PCR, mentre l’empagliflozin non l’ha fatto, nonostante una perdita di peso simile.
Farmaci più potenti, come semaglutide, tirzepatide e liraglutide, possono avere effetti antinfiammatori superiori. Tuttavia, anche i farmaci a base di GLP-1 esercitano effetti antinfiammatori indipendenti dai loro effetti metabolici. Ad esempio, una singola dose di semaglutide o exenatide ha ridotto i livelli circolanti di fattore di necrosi tumorale (TNF-α) nei topi sottoposti a stimolazione con lipopolisaccaride (LPS). Inoltre, exenatide riduce il TNF e l’interleuchina-1β (IL1B) nelle cellule mononucleate del sangue periferico umano. Questi effetti si manifestano entro poche ore, precedendo qualsiasi significativa riduzione di peso. Inoltre, l’infusione di IL-6 aumenta i livelli di GLP-1 nei topi, ma non negli esseri umani, sottolineando una regolazione specie-specifica dell’infiammazione.
Incretine nell’infiammazione neurovascolare e cardiovascolare
La microglia secerne citochine pro-infiammatorie una volta attivata, stimolando gli astrociti reattivi nelle vicinanze e amplificando la neuroinfiammazione locale. È stato riscontrato che un trattamento di cinque mesi con exenatide pegilata (NLY01) riduce la secrezione di complemento 1q (C1q), IL-1α e TNF-α da parte della microglia primaria di topo, limitando così la conversione degli astrociti in un fenotipo neurotossico. Non è chiaro se queste azioni antinfiammatorie neurali delle incretine dipendano dall’attività del recettore del GLP-1. Molti effetti neuroprotettivi rimangono causalmente associati a meccanismi antinfiammatori e alcuni modelli murini di malattia di Alzheimer non hanno risposto a semaglutide o tirzepatide..
In un recente studio pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, i ricercatori hanno esaminato gli effetti e i meccanismi antinfiammatori delle terapie basate sul recettore del GLP-1. Nei modelli murini di malattia di Parkinson, il trattamento con NLY01 per cinque mesi si è rivelato protettivo contro la neurodegenerazione. Inoltre, in un modello murino transgenico di malattia di Alzheimer, il trattamento con liraglutide è stato associato a miglioramenti della funzione mnemonica. Tuttavia, la revisione sottolinea che l’attribuzione diretta di questi effetti ai pathway antinfiammatori mediati dal recettore del GLP-1 deve ancora essere dimostrata in modo definitivo.
È stato riportato che un trattamento di 14 settimane con liraglutide ha ridotto le dimensioni delle placche aterosclerotiche nell’aorta dei topi. Al contrario, i topi di controllo con corrispondente perdita di peso non sono risultati protetti dall’aterosclerosi, suggerendo che liraglutide abbia effetti anti-aterogeni indipendenti dalla perdita di peso. Analogamente, semaglutide riduce le dimensioni e il carico delle placche, oltre a ridurre la regolazione di un programma genico pro-infiammatorio, nei topi. Nei topi con infarto miocardico acuto, il trattamento con liraglutide ha ridotto l’espressione atriale di IL-6 e i livelli circolanti di IL-6.
Inoltre, studi clinici dimostrano che i farmaci a base di GLP-1 a lunga durata d’azione riducono gli eventi cardiovascolari nei soggetti con diabete di tipo 2 o obesità. Questi benefici si verificano rapidamente dopo l’inizio del trattamento, suggerendo che i farmaci a base di GLP-1 possono ridurre gli eventi cardiovascolari, almeno in parte, attraverso meccanismi indipendenti dalla perdita di peso. La revisione rileva inoltre che i farmaci a base di GLP-1 riducono le complicanze in condizioni come l’apnea notturna ostruttiva (OSA), ampliando la loro rilevanza cardiometabolica.
Incretine GLP-1 nell’infiammazione renale ed epatica
È stato riscontrato che il trattamento con un analogo dell’exenatide riduce significativamente l’accumulo di lipidi epatici, il peso del fegato e i livelli plasmatici di alanina transaminasi nei topi sottoposti a una dieta ricca di grassi trans; questi effetti sono stati annullati nei topi Glp1r-null sottoposti alla stessa dieta. Studi clinici hanno riportato esiti favorevoli con i farmaci a base di GLP-1 in soggetti con steatoepatite associata a disfunzione metabolica.In uno studio clinico, il trattamento con dulaglutide per un anno in soggetti con malattia renale cronica (MRC) e diabete di tipo 2 ha determinato un aumento della velocità di filtrazione glomerulare stimata rispetto all’insulina glargine.
In uno studio separato su pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento con semaglutide ha ridotto il rischio di MRC e morte cardiovascolare del 24%, ritardando la progressione della disfunzione renale nell’arco di quattro anni. La revisione ha inoltre sottolineato che i benefici renali ed epatici dei farmaci a base di GLP-1 sembrano meccanicamente correlati sia ai miglioramenti metabolici sistemici sia alla segnalazione antinfiammatoria locale.
Incretine nell’artrite e nell’infiammazione polmonare
Una singola dose di liraglutide somministrata prima dell’esposizione a LPS nei topi ha attenuato il danno polmonare, riducendo l’espressione di IL-6, IL-1β e TNF nei polmoni. Analogamente, il trattamento giornaliero con liraglutide ha ridotto la regolazione della chemiochina CCL2 e di IL-6 nei topi durante l’infezione influenzale. Analogamente, una singola dose di semaglutide ha ridotto l’espressione polmonare di IL-1β, TNF e IL-6 in un modello di infiammazione polmonare indotta da sepsi polimicrobica.
I risultati a livello polmonare sono dipendenti dal modello; la liraglutide ha esacerbato il danno polmonare indotto da bleomicina nei topi, in contrasto con gli effetti protettivi nei modelli di LPS, influenza e sepsi. In un modello di osteoartrite, una singola iniezione di liraglutide ha ridotto la sinovite e la sensibilità al dolore, senza influire sul peso corporeo. Nei condrociti primari di topo stimolati con IL-1β, il trattamento con liraglutide ha ridotto l’espressione di TNF e ossido nitrico sintasi inducibile (NOS2).
In uno studio clinico condotto su soggetti obesi con osteoartrite del ginocchio, la semaglutide è stata associata a un miglioramento maggiore nel punteggio dell’indice di osteoartrite. Tuttavia, la revisione osserva che questi risultati (promettenti) rimangono preliminari e richiedono conferma in studi di outcome più ampi. Sebbene gli organi periferici presentino un’espressione relativamente bassa del recettore del GLP-1, i farmaci GLP-1 esercitano effetti antinfiammatori attraverso meccanismi diretti e indiretti che coinvolgono il crosstalk neurale, immunitario e vascolare.
Dati questi effetti antinfiammatori, si ipotizza che i farmaci a base di GLP-1 possano compromettere le difese immunitarie dell’ospite; tuttavia, le prove attuali non indicano un rischio maggiore di infezioni o tumori correlati all’obesità. Sebbene sia stata segnalata colecistite, ampi studi clinici non hanno corroborato i segnali di pancreatite e le prove attuali non indicano un aumento del rischio di infezioni o tumori correlati all’obesità. La revisione distingue ulteriormente tra benefici accertati in termini di risvolto (malattie cardiovascolari, malattie renali croniche e apnee ostruttive del sonno) e condizioni ancora in fase di studio (neurodegenerazione, artrite e alcuni endpoints epatici). Quindi è bene precisare che non siamo ancora davanti al farmaco miracoloso “risolvitutto”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Riferimento scientifico
Wong CK, Drucker DJ. J Clin Invest. 2025; 135(21):e194751.
