Un gruppo di neuroni dell’ipotalamo, chiamati AgRP, potrebbero diventare il bersaglio di nuove terapie; e non si tratta solamente dell’obesità, dato che questi neuroni sono dentro il centro della fame nel cervello. Infatti sintetizzano una proteina, il neuropeptide AgRP, che si può dosare nel sangue dei pazienti e che potrebbe rivelarsi un nuovo, possibile biomarker della gravità della sclerosi multipla. Secondo il nuovo studio italiano congiutno del Policlinico San Martino di Genova, dell’Università Federico II di Napoli e del NeuroMed di Pozzilli, le cellule immunitarie che attaccano la mielina nella MS si sviluppano nel midollo osseo e nel timo e il processo è regolato da un neurotrasmettitore, la noradrenalina, rilasciato da fibre nervose che hanno origine nell’ipotalamo.
Grazie a un modello sperimentale di sclerosi multipla nei topolini, i ricercatori hanno scoperto che questi segnali arrivano da speciali neuroni ipotalamici, chiamati AgRP. Quando i neuroni AgRP si attivano il midollo osseo produce meno monociti e neutrofili, cellule immunitarie coinvolte nello sviluppo della malattia, e nel timo aumenta la produzione di cellule T regolatorie, fondamentali perché la risposta immune non sia diretta contro l’organismo. Nel modello di sclerosi multipla i neuroni AgRP non funzionano bene e questo contribuisce a ‘sregolare’ la risposta immunitaria, come dimostra il fatto che ripristinare la loro corretta attività attraverso molecole specifiche migliora la malattia e riduce l’attacco immunitario al cervello.
Nel modello murino di sclerosi multipla chiamato encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), i ricercatori hanno dimostrato che i segnali noradrenergici promuovono l’ematopoiesi mieloide nel midollo osseo e regolano la frequenza intratimica dei linfociti T regolatori tramite i recettori adrenergici β-3 (beta-3AR). I recettori adrenergici beta-3 sono recettori accoppiati a proteine G attivati da catecolamine come adrenalina e noradrenalina, con ruoli significativi nella degradazione dei grassi, nel rilassamento della vescica e nella cardioprotezione. La loro segnalazione spesso comporta l’accoppiamento alla proteina G stimolatoria (Gs) per attivare l’adenilato ciclasi e aumentare l’AMP ciclico (cAMP) come secondo messaggero.
Questo attiva la proteina chinasi specifica (PKA) che a livello immunitario rallenta le funzioni di sovraeccitazione, inclusa la proliferazione incontrollata delle cellule immunitaria. A differenza delle proteine chinasi mitogeniche (MAPK/ERK), infatti, la chinasi PKA ha generalmente ruolo frenante la replicazione cellulare, Nel caso dei globuli bianchi questo si tradurrebbe nel frenare l’espansione clonale, inclusa quella dei globuli bianchi autoreattivi. Tuttavia, i recettori beta3 possono anche segnalare attraverso la proteina G inibitoria (Gi), che porta all’attivazione di altri meccanismi come la produzione di ossido nitrico (NO). Nei linfociti T questo secondo messaggero regola più aspetti della funzione immunitaria sia attraverso il GMP ciclico che con altri meccanismi, influenzando l’attivazione, la differenziazione e la loro morte.
L’NO può agire come messaggero attivando la guanilato ciclasi solubile (cGMP-dipendente) o attraverso la S-nitrosilazione delle proteine. I suoi effetti sono dipendenti dalla concentrazione: basse concentrazioni possono promuovere la differenziazione di specifici sottogruppi di cellule T come le cellule Th1, mentre alte concentrazioni possono avere un effetto immunosoppressivo. Combinate assieme, le vie PKA ed NO potrebbero perciò essere responsabili della moderazione immunitaria mediata dal sistema AgRP-beta3. Questa scoperta aggiunge una sequela interessante ai fini diagnostici per i pazienti con sclerosi multipla: i neuroni AgRP producono il neuropeptide AgRP, che si può misurare nel sangue e che è più abbondante quando la sclerosi multipla è più grave.
Questi risultati rivelano un meccanismo di regolazione immunitaria mediato dalla trasmissione noradrenergica, offrendo potenziali bersagli terapeutici per le malattie immunomediate.
Riferimenti scientifici
Vigo T, Mariani MC et al. Cell Rep. 2025 Nov; 44(11):116556.
Bolborea M et al. Acta Neuropathol. 2023 Jun; 145(6):773-91.
Tanaka K, Saito R et al. Peptides. 2020 Jul; 129:170313.
