I ricercatori dell’Università della California di San Diego hanno scoperto l’enzima responsabile della cromotripsi, un processo in cui un singolo cromosoma viene frantumato e riorganizzato in un ordine confuso, consentendo alle cellule tumorali di evolversi rapidamente e diventare resistenti ai trattamenti. Dalla sua scoperta, avvenuta oltre un decennio fa, la cromotripsi è emersa come uno dei principali fattori di progressione del cancro e di resistenza ai trattamenti, ma gli scienziati non ne hanno ancora scoperto le cause. Ora, gli scienziati dell’Università della California di San Diego hanno risolto questo mistero di lunga data nella biologia del cancro, aprendo nuove possibilità per il trattamento dei tumori più aggressivi. I risultati sono pubblicati su Science.
La cromotripsi è solo uno dei numerosi meccanismi che le cellule tumorali utilizzano per evolversi e resistere ai trattamenti, ma si distingue per la sua portata. Invece di accumulare mutazioni gradualmente, la cromotripsi può generare da decine a centinaia di alterazioni genomiche in un singolo evento catastrofico, accelerando drasticamente l’evoluzione del cancro. È anche sorprendentemente comune: i ricercatori stimano che circa un tumore umano su quattro presenti segni di cromotripsi, e per alcuni tumori il tasso è ancora più elevato. Ad esempio, praticamente tutti gli osteosarcomi, il più comune tumore osseo aggressivo, presentano cromotripsi e anche molti tumori cerebrali presentano livelli insolitamente elevati.
La cromotripsi si verifica dopo che errori nella divisione cellulare causano l’intrappolamento di singoli cromosomi all’interno di minuscole e fragili strutture chiamate micronuclei. Una volta che un micronucleo si rompe, il suo cromosoma rimane esposto e vulnerabile alle nucleasi, enzimi in grado di frammentare il DNA. Fino ad ora, gli scienziati non sapevano quale specifica nucleasi innescasse la cromotripsi, rendendo impossibile indirizzare il processo con i trattamenti contro il cancro. Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica di screening basata sull’imaging per esaminare attentamente tutte le nucleasi umane note e previste e osservare in tempo reale come influenzano le cellule tumorali umane.
La loro analisi ha individuato un enzima chiamato N4BP2, che è l’unico in grado di penetrare nei micronuclei e di frammentare il DNA. Per dimostrare che N4BP2 causa effettivamente la cromotripsi, i ricercatori hanno poi eliminato l’enzima dalle cellule tumorali cerebrali. Hanno scoperto che l’eliminazione di N4BP2 riduceva drasticamente la frammentazione cromosomica, mentre forzare N4BP2 nel nucleo cellulare causava la rottura di cromosomi intatti, anche in cellule altrimenti sane. I ricercatori hanno anche analizzato più di 10.000 genomi tumorali umani in molti tipi di cancro, scoprendo che i tumori con elevata espressione di N4BP2 mostravano significativamente più cromotripsi e riarrangiamenti strutturali.
Questi tumori presentavano anche livelli elevati di DNA extracromosomiale (ecDNA), frammenti di DNA circolari che trasportano geni che promuovono il cancro e sono fortemente correlati alla resistenza al trattamento e alla crescita aggressiva. Poiché i tumori che contengono ecDNA tendono a essere tra i più difficili da trattare, l’ecDNA ha ricevuto ampia attenzione scientifica negli ultimi anni, arrivando ad essere nominato una delle “Grandi Sfide del Cancro” dal National Cancer Institute americano e dal Cancer Research UK. Le nuove scoperte dell’UC San Diego rivelano che l’ecDNA non è un fenomeno isolato, ma piuttosto una conseguenza a valle del fenomeno molto più ampio della cromotripsi.
Posizionando N4BP2 proprio all’inizio di questo processo, lo studio identifica un nuovo punto di ingresso molecolare per comprendere – e potenzialmente controllare – le forme più caotiche di instabilità genomica nel cancro.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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