Il Premio Nobel per la Fisiologia o Medicina 2025 è stato assegnato congiuntamente a Mary E. Brunkow, Frederick J. Ramsdell e Shimon Sakaguchi “per le loro scoperte sulla tolleranza immunitaria periferica”, cioè sui meccanismi con cui il sistema immunitario evita di attaccare i tessuti dell’organismo pur mantenendo un’elevata capacità di difesa contro patogeni e cellule trasformate. (NobelPrize.org) La portata concettuale del riconoscimento è notevole: per decenni la spiegazione dominante dell’assenza di autoimmunità “spontanea” in condizioni fisiologiche è stata ricondotta soprattutto alla cosiddetta tolleranza centrale, ossia all’eliminazione nel timo dei linfociti T potenzialmente autoreattivi; il lavoro premiato nel 2025 ha dimostrato che esiste un secondo livello, indispensabile e dinamico, che agisce “in periferia” (linfonodi, milza, tessuti) e che dipende da una sottopopolazione specializzata di linfociti T, oggi nota come cellule T regolatorie (Treg), in grado di sorvegliare, modulare e contenere risposte immunitarie potenzialmente dannose. (NobelPrize.org)
Il primo snodo storico riconosciuto dal Comitato Nobel risale al 1995, quando Sakaguchi descrisse evidenze sperimentali decisive a supporto dell’esistenza di linfociti CD4+ esprimenti CD25 capaci di mantenere l’autotolleranza: la rimozione o la riduzione di questa frazione cellulare determinava la perdita di controllo su risposte autoreattive e l’insorgenza di quadri autoimmuni, indicando che l’omeostasi immunologica non dipende soltanto dall’eliminazione “a monte” delle cellule pericolose, ma anche da un controllo attivo “a valle”, esercitato da un compartimento regolatorio dedicato. (PubMed) Il secondo snodo, nel 2001, è la decodifica della base molecolare di una vulnerabilità autoimmune osservata in un particolare ceppo murino (il fenotipo “scurfy”), caratterizzato da grave disregolazione immunitaria: Brunkow e colleghi mostrarono che la mutazione coinvolgeva un gene allora identificato come Foxp3 (inizialmente associato anche alla proteina “scurfin”), la cui integrità risultava essenziale per l’omeostasi immunitaria e la prevenzione dell’autoimmunità. (PubMed)
In parallelo, e con forte impatto traslazionale, venne dimostrato che mutazioni del gene FOXP3 nell’uomo causano la sindrome IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked), un quadro clinico devastante che rappresenta, per così dire, un “modello naturale” di collasso della regolazione immune: la convergenza tra fenotipo murino e patologia umana consolidò FOXP3 come elemento cardinale della tolleranza immunitaria. (PubMed) Il contributo complessivo dei tre laureati si comprende pienamente nel passaggio successivo, esplicitato anche nella ricostruzione ufficiale del Nobel: la connessione funzionale tra il compartimento regolatorio identificato nel 1995 e il fattore di trascrizione FOXP3, riconosciuto come programma genetico che governa sviluppo, identità e funzione delle Treg, chiarendo che il “freno” periferico non è un fenomeno aspecifico, ma una linea cellulare con determinanti molecolari riconoscibili e manipolabili. (NobelPrize.org)
Da questa architettura concettuale discende gran parte dell’immunologia moderna applicata: (i) nelle malattie autoimmuni e infiammatorie croniche, un deficit quantitativo o funzionale delle Treg, o un’alterazione del loro programma FOXP3-dipendente, può facilitare l’espansione di cloni autoreattivi e la persistenza di infiammazione tissutale; (ii) nei trapianti, l’induzione o l’espansione di Treg specifiche per antigene può teoricamente promuovere tolleranza al graft riducendo il bisogno di immunosoppressione generalizzata; (iii) in oncologia, lo stesso “freno” può diventare un ostacolo, perché l’accumulo o l’attivazione di Treg nel microambiente tumorale contribuisce a sopprimere risposte antitumorali efficaci, rendendo la modulazione selettiva delle Treg un obiettivo di immunoterapia complementare ad altri approcci. (NobelPrize.org)
Sul piano tecnico-biomedico, il campo che si è sviluppato attorno alle Treg è oggi un paradigma di medicina di precisione immunologica: dalla possibilità di identificarle con marcatori fenotipici e molecolari, alla coltura/espansione ex vivo e al reinfusione in protocolli di terapia cellulare, fino a strategie farmacologiche volte a potenziarne stabilità e funzione (ad esempio tramite segnali IL-2 a basse dosi o vie metaboliche/epigenetiche che preservino il programma FOXP3), con l’inevitabile controparte di sicurezza che impone di bilanciare tolleranza e rischio infettivo/oncogeno. In questa prospettiva, il Nobel 2025 non “premia” soltanto una scoperta, ma certifica un cambiamento di linguaggio e di modello: l’immunità non è solo attacco e memoria, ma anche controllo, governance e prevenzione del danno collaterale; la tolleranza periferica non è un’eccezione, è un modulo funzionale essenziale. (NobelPrize.org)
Bibliografia relativa
- Nobel Prize Outreach. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025 (6 ottobre 2025). (org)
- Nobel Prize Outreach. Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025 – Summary. (org)
- Sakaguchi S. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor α-chains (CD25). (1995). (PubMed)
- Brunkow ME et al. Disruption of Foxp3… (“scurfy”), essential for immune homeostasis. (2001). (PubMed)
- Bennett CL et al. FOXP3 mutations cause IPEX syndrome. (2001). (PubMed)
- Sakaguchi S. Regulatory T Cells and Immune Tolerance (review). (2008). (ScienceDirect)
