Mycobiota intestinale “in salute”
Che cosa intendiamo davvero per “mycobiota” intestinale
Nel lume intestinale i funghi sono molto meno abbondanti dei batteri, ma possono essere altamente immunoattivi; inoltre una quota non trascurabile di DNA fungino nei campioni fecali può provenire da funghi alimentari/ambientali (transienti) oltre che da colonizzatori più stabili. Questa distinzione (residenti vs transitori) è uno dei motivi principali della variabilità tra studi. Le analisi multi-coorte indicano che, a livello di genere, i più frequenti nel tratto intestinale umano includono Saccharomyces, Candida, Aspergillus, Penicillium e, in diversi dataset, anche Malassezia (con contributi variabili per area geografica e dieta). A livello di phyla, dominano tipicamente Ascomycota e Basidiomycota, ma il loro rapporto (A/B) non è “fisso” e risente molto di dieta, farmaci e pipeline analitica.
Struttura ecologica: “enterotipi” fungini e alta variabilità individuale
Studi su grandi aggregazioni di campioni suggeriscono che il mycobiota possa organizzarsi in configurazioni ricorrenti (talvolta chiamate enterotypes), spesso polarizzate su dominanze relative di Saccharomyces o Candida, con co-variazioni di altri generi come Penicillium/Aspergillus. Non è un’analogia perfetta con gli enterotipi batterici (più stabili), ma è utile per ragionare in termini di profili.
Determinanti principali (da considerare sempre quando si interpretano dati su cancro)
- Dieta (introduzione di lieviti e muffe, carboidrati fermentabili, alcol; pattern mediterraneo vs occidentale).
- Farmaci: antibiotici (effetto indiretto, liberano nicchie), inibitori di poma come l’omeprazolo, steroidi, immunosoppressori.
- Età, comorbidità e barriera intestinale (permeabilità, infiammazione di basso grado).
- Metodologia: marker ITS1/ITS2, controlli di contaminazione (biomassa bassa), database di riferimento; qui stanno molte discrepanze apparenti tra lavori.
Negli ultimi anni la letteratura ha prodotto indizi abbastanza coerenti: il mycobiota intestinale (la componente fungina del microbiota) è numericamente minoritaria rispetto al microbioma, ma è immunologicamente “rumorosa” perché le strutture di parete fungina (es. β-glucani, mannani, chitina) sono potenti porzioni di molecole caratteristiche di alcuni patogeni che non sono espresse dalle cellule dell’organismo ospitante (PAMP) riconosciuti da recettori dell’immunità innata. Di conseguenza, anche variazioni relativamente piccole nella comunità fungina possono spostare l’assetto infiammatorio e immunitario della mucosa, con potenziali ricadute sulla carcinogenesi.
Quali evidenze collegano mycobiota e tumori
1) Carcinoma del colon-retto (CRC)
Studi su campioni fecali e mucosali descrivono disbiosi fungina associata a CRC, con cambiamenti di composizione e soprattutto di “ecologia”/interazioni (reti fungo–fungo e fungo–batterio). Un lavoro molto citato su Gut ha mostrato un profilo micobiotico distinto nei pazienti con CRC rispetto ai controlli, suggerendo che non sia solo un epifenomeno. Review dedicate riassumono pattern ricorrenti (pur con eterogeneità tra coorti): incremento di generi opportunisti (spesso Candida) e alterazioni del rapporto tra grandi phyla fungini e delle co-occorrenze con batteri pro-infiammatori.
2) Adenocarcinoma duttale del pancreas (PDAC)
Qui l’evidenza meccanicistica è particolarmente forte in modelli murini: un lavoro su Nature ha mostrato che funghi intestinali possono raggiungere il pancreas, con arricchimento di Malassezia nel microambiente tumorale; la deplezione antifungina o l’interruzione di specifiche vie immunitarie riduceva la progressione tumorale. Il meccanismo proposto coinvolge attivazione della cascata del complemento mediata dalla MBL (mannose-binding lectin).
3) Fegato (cirrosi → carcinoma)
In pazienti con cirrosi e carcinoma epatocellulare (HCC) sono state osservate differenze del micobiota intestinale rispetto a cirrosi senza HCC e controlli, coerenti con un asse intestino–fegato in cui permeabilità e immunità mucosale contano molto. Dati longitudinali e sperimentali suggeriscono che aumenti di Candida albicans e riduzioni di Saccharomyces cerevisiae (lievito di birra) possano accompagnare (e in modelli animali modulare) la progressione verso HCC, anche se la trasferibilità clinica va ancora consolidata.
E’ rilevante come la medicina popolare abbia sempre sfruttato il potere probiotico e disintossicante del lievito di birra ingerito come tale. E’ già risaputo che i beta-glucani della sua parete possono adsorbire certe micotossine, ma è possibile che esistano altri meccanismi con cui l’ingestione di lievito di birra alimentare possa proteggere dalla comparsa di tumori epatici (ed anche intestinali).
4) Tumori dell’esofago e distretto alto (ESCC)
Qui va separato “mycobioma” da “infezione/colonizzazione patologica”. Esistono studi che descrivono un paesaggio micobiotico esofageo alterato e interazioni inter-regno nell’ESCC. In contesti specifici (es. acalasia), è stata analizzata anche l’associazione tra infezione da Candida esofagea e rischio di carcinoma esofageo (dato epidemiologico, non necessariamente generalizzabile a popolazione generale).
5) Mycobioma intratumorale e immunosoppressione
Anche in altri tumori è stato mostrato che i funghi (o loro componenti) nel microambiente tumorale possono guidare programmi immunitari pro-tumorali. In tumori polmonari, ad esempio, è stato descritto un asse Dectin-1/CARD9 che favorisce l’espansione di cellule mieloidi immunosoppressive (MDSC) e sostiene la progressione tumorale.
Meccanismi plausibili (le “vie” più discusse)
Immunità innata e infiammazione cronica
Recettori come Dectin-1 (CLEC7A) e l’adattatore CARD9 riconoscono β-glucani e altri ligandi fungini, attivando programmi citochinici (contesto-dipendenti) che possono essere protumorali (infiammazione persistente, immunosoppressione locale) o talvolta antitumorali (maggiore immunosorveglianza). Nel carcinoma pancreatico, l’ipotesi MBL–complemento è un esempio molto concreto di come un taxon fungino (es. Malassezia) possa “innescare” segnali pro-oncogenici tramite immunità umorale innata.
Interazioni fungo–batterio e resilienza dell’ecosistema
Antibiotici o perturbazioni del batterioma possono facilitare overgrowth di Candida e rimodellare le reti microbiche; queste interazioni possono alterare produzione di metaboliti, integrità di barriera e tono immunitario, creando un terreno più favorevole alla carcinogenesi in soggetti predisposti.
Barriera intestinale, traslocazione e asse intestino–organo
In condizioni di aumentata permeabilità, componenti fungine (es. β-glucano) o cellule fungine possono traslocare e sostenere infiammazione sistemica o d’organo (rilevante soprattutto per fegato e pancreas).
Cosa è consolidato e cosa è ancora “in sospeso”
- Solido: esistono associazioni riproducibili in alcuni tumori (CRC; PDAC) e meccanismi dimostrati in modelli animali (particolarmente nel PDAC).
- In sospeso: gran parte dei dati umani resta osservazionale (confondenti importanti: dieta, farmaci, antibiotici, IPP, chemioterapia, comorbidità; e la difficoltà tecnica di misurare un comparto a bassa biomassa). Le firme micobiotiche possono variare tra popolazioni e piattaforme (ITS, shotgun, controlli di contaminazione).
Prospettive terapeutiche sul mycobiota in oncologia
1) Antifungini: deplezione “globale” vs targeting selettivo
Razionale: in alcuni modelli (soprattutto PDAC) la deplezione fungina riduce progressione tumorale; la ricolonizzazione selettiva con Malassezia accelera l’oncogenesi.
Problema traslazionale: un approccio “ablativo” è poco specifico e rischioso (disbiosi inter-regno, selezione di resistenze, infezioni opportunistiche), soprattutto in pazienti oncologici fragili. Inoltre, non è detto che il target rilevante sia sempre un singolo taxon: spesso conta la rete fungo-batterio. Una direzionie più fattibile è l’uso di antifungini mirati o strategie anti-virulenza (biofilm, switch morfologico, adesione) quando il driver plausibile è Candida opportunista in contesti di barriera compromessa, più che “sterilizzare” il comparto fungino.
2) Colpire le vie effettrici dell’ospite (più che il fungo)
Nel PDAC, un filone coerente è intervenire sulla via lectinica del complemento attivata da funghi (MBL → complemento/C3a-C3aR) o su assi immunitari fungo-indotti (es. Dectin-1/Syk-CARD9; IL-33 e immunità di tipo 2 nel microambiente pancreatico). Il vantaggio è che è potenzialmente più controllabile e “farmacologicamente standardizzabile” rispetto a manipolare un ecosistema. Il rischio maggiore, al contrario, è di interferire con l’immunità antifungina in pazienti immunocompromessi che richiede endpoint di sicurezza stringenti.
3) Interventi ecologici: dieta, prebiotici, probiotici/“postbiotici”
- Dieta/prebiotici: obiettivo realistico è ridurre nicchie favorevoli a overgrowth opportunista e migliorare barriera (fibra, pattern antinfiammatorio), con un effetto “indiretto” anche sul mycobiota.
- Probiotici/lieviti (es. Saccharomyces boulardii): più plausibili come modulazione di resilienza/competizione e gestione di tossicità (diarrea) che come terapia antitumorale diretta; l’evidenza oncologica specifica sul mycobiota è ancora eterogenea.
4) FMT e consorzi definiti: oggi più “batterio-centrico”, ma include anche funghi
Il trapianto fecale (FMT) è la strategia meglio documentata per modulare il microbiota in oncologia (soprattutto per migliorare risposta/tollerabilità a terapie), ma i protocolli e gli outcome clinici sono ancora variabili. Il FMT trasferisce anche componenti fungine; tuttavia, dimostrare che il beneficio dipenda dai funghi (e non dai batteri) richiede disegni sperimentali più sofisticati (vedi sotto).
5) “Next step” sperimentali: consorzi micobiotici e add-back
Un trend forte è l’uso di modelli gnotobiotici con consorzi batterici definiti ± specie fungine “core” per testare causalità e meccanismi, con add-back controllati (p.es. C. albicans, M. restricta). Questo è il ponte più solido per selezionare interventi candidati da portare a trial umani.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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