L’autismo e i disturbi dello spettro autistico, che si stima colpiscano un bambino su 54 negli Stati Uniti, sono tra le condizioni ereditarie più complesse. Migliaia di varianti genetiche, sia rare che comuni, sono state implicate nell’autismo, probabilmente attraverso un’interazione intricata e non ben compresa tra fattori genetici e ambientali, sia prima che dopo la nascita. I ricercatori della Harvard Medical School, del MIT e della Northwestern University hanno identificato un sottotipo di autismo derivante da un gruppo di geni che regolano il metabolismo del colesterolo e lo sviluppo del cervello. I ricercatori affermano che i loro risultati possono informare sia la progettazione di terapie mirate di precisione per questa specifica forma di autismo, sia migliorare gli sforzi di screening per diagnosticare l’autismo in anticipo. Il team ha identificato le radici molecolari condivise tra la disfunzione lipidica e l’autismo attraverso l’analisi del DNA di campioni di cervello, risultati che hanno poi confermato esaminando le cartelle cliniche di individui con autismo.
In effetti, l’analisi ha mostrato sia i bambini con autismo che i loro genitori avevano alterazioni pronunciate nel sangue lipidico, I risultati del nuovo studio non solo sottolineano questa complessità, ma dimostrano anche l’importanza critica di definire i vari sottotipi della condizione e sviluppare trattamenti che mirino alle anomalie specifiche del sottotipo. Raggiungere un livello significativo di specificità nello studio di un disturbo estremamente complesso come l’autismo, tuttavia, non è facile. A tal fine, i ricercatori hanno utilizzato un nuovo approccio basato sull’interlacciamento di più livelli di dati, compreso il sequenziamento dell’intero esoma, i modelli di espressione delle proteine, le cartelle cliniche e le richieste di assicurazione sanitaria. Il team ha iniziato analizzando i modelli di espressione genica da campioni cerebrali contenuti in due grandi banche cerebrali nazionali, concentrandosi sui geni che lavorano in tandem durante lo sviluppo cerebrale prenatale e postnatale.
Poiché l’autismo è quattro volte più comune nei maschi rispetto alle femmine, si sono ulteriormente concentrati sui geni che avevano le maggiori differenze da maschio a femmina durante lo sviluppo. All’interno di questi, si sono concentrati sugli esoni (le parti dei geni che codificano le proteine) per cercare mutazioni più frequenti nei pazienti con autismo. Attraverso questo ingrandimento progressivo, i ricercatori hanno identificato un nodo di funzione condivisa precedentemente non riconosciuto, un cluster di esoni che regolano sia il neurosviluppo che il metabolismo dei grassi. Per confermare se il legame molecolare tra autismo e metabolismo lipidico fosse confermato nei pazienti reali, il team si è rivolto a due vasti archivi di cartelle cliniche. In uno che conteneva più di 2,7 milioni di record di pazienti visti al Boston Children’s, inclusi più di 25000 bambini con autismo, i ricercatori hanno identificato notevoli alterazioni lipidiche nei bambini con autismo, inclusi cambiamenti nei livelli del loro colesterolo LDL, colesterolo HDL e trigliceridi.
L’altro set di dati conteneva cartelle cliniche di oltre 34 milioni di persone visitate in più istituzioni mediche statunitensi. Di questi, più di 80.700 individui avevano diagnosi di autismo. Complessivamente, il 6,5% di coloro che avevano una diagnosi di autismo aveva anche livelli di lipidi anormali. Gli individui con autismo avevano quasi il doppio delle probabilità di avere risultati anormali nei test sui lipidi rispetto a quelli senza autismo. C’era anche un marcato legame familiare. Le madri con anomalie lipidiche avevano il 16% di probabilità in più di avere un figlio con autismo rispetto alle madri senza anomalie lipidiche. Il rischio di avere un figlio con autismo tra i padri con anomalie lipidiche era del 13% maggiore rispetto ai maschi con livelli lipidici normali. E nelle famiglie con più di un figlio, i bambini con diagnosi di autismo avevano il 76% di probabilità in più di avere profili lipidici anormali rispetto ai loro fratelli. Tra gli individui con autismo e livelli di lipidi anormali nel sangue, condizioni come l’epilessia, i disturbi del sonno e l’ADHD erano nettamente più comuni. Questa scoperta suggerisce che la dislipidemia può alterare lo sviluppo neurologico in generale.
Gli individui con autismo e dislipidemia avevano anche maggiori probabilità di avere determinate condizioni ormonali e metaboliche tra cui anemia, ipotiroidismo e carenza di vitamina D. Il legame autismo-dislipidemia è persistito anche quando i ricercatori hanno tenuto conto della possibile influenza dei farmaci comunemente usati nelle persone con autismo, alcuni dei quali sono noti per influenzare i livelli di lipidi. In effetti, le anomalie lipidiche erano più comuni tra le persone con autismo che non assumevano tali farmaci. Il collegamento recentemente trovato offre una spiegazione all’osservazione consolidata che una mutazione in un gene coinvolto nel metabolismo del colesterolo si trova anche nelle persone con sindrome di Rett, un disturbo dello sviluppo neurologico strettamente correlato all’autismo. Un’altra osservazione sorprendente che può essere spiegata dal collegamento recentemente trovato è che tra il 50 e l’88% dei bambini nati con la sindrome di Smith-Lemli-Opitz, causata da un difetto nella sintesi del colesterolo, hanno anche l’autismo.
Tutte queste informazioni potrebbero far nascere una medicina di precisione dedicata al grande problema medico dell’autismo.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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