La leucemia mieloide acuta (LAM) è stata difficile da trattare terapeuticamente perché molti dei suoi pathway guida sono essenziali anche per le cellule non cancerose, comprese le cellule staminali del sangue. La malattia potrebbe non essere sensibile ai farmaci esistenti, oppure i pazienti potrebbero essere troppo fragili per accedere alle terapie classiche, a causa dell’elevata tossicità. Nel 2021, una ricerca guidata da Ryan Flynn, MD, PhD, e dal suo mentore, il premio Nobel Carolyn Bertozzi, PhD, ha aperto un nuovo capitolo nella biologia, caratterizzando un nuovo tipo di agente sulla superficie cellulare: i glicoRNA. Approfondendo questa scoperta recentemente su Cell, Flynn e colleghi hanno dimostrato che i glicoRNA formano cluster altamente organizzati con proteine che legano l’RNA sulla superficie cellulare. Questi cluster sembrano regolare la comunicazione tra le cellule e il loro ambiente.
Ora, lo stesso team del Programma sulle Cellule Staminali del Boston Children’s Hospital e del Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center dimostra una prima applicazione di questa nuova biologia: la lotta contro il cancro. Insieme ai collaboratori dello Stem Cell Institute di Cambridge, dimostrano che una proteina intracellulare legante l’RNA ma presente sulla superficie cellulare, la nucleofosmina (NPM1), potrebbe rappresentare un bersaglio potente e selettivo per il trattamento della LMA, così come dei tumori solidi. Gli scienziati si sono concentrati su NPM1 perché mutazioni nel gene NPM1 sono state fortemente implicate nella LMA degli adulti, causando circa il 60% dei casi non attribuibili ad anomalie cromosomiche. Sebbene NPM1 si trovi normalmente all’interno della cellula, i ricercatori hanno dimostrato che nelle cellule di LMA maligna si presenta in superficie.
E non si sa ancora bene cosa ci faccia fuori posto: dentro la cellula è coinvolta sia nella sintesi dei ribosomi che nel trasporto delle particelle pre-ribosomali verso il nucleolo. La NPM1 è anche coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare, intervenendo nella duplicazione del centrosoma, ed interagendo e regolando la stabilità dei due principali oncosoppressori cellulari: p53 e p19Arf. Nel nucleo serve alla stabilità degli istoni associati al DNA, facendo loro da “chaperone” e ad alcuni passaggi del riparo del DNA. A livello di membrana può darsi che interagisca con proteina residenti e collaborare alla trasduzione di segnali che promuovono la sopravvivenza delle cellule maligne. Fra parentesi, uno studio del 2018 ha scoperto che ci sono regioni discrete di questa proteina che possono interagire con le membrane lipidiche cellulari, facendola diventare un potenziale recettore-regolatore di membrana da prendere di mira.
Nella nuova ricerca, la quantità di NPM1 presente sulla superficie cellulare era oltre dieci volte superiore nelle cellule leucemiche rispetto alle cellule sane: era espressa in modo molto forte nelle cellule di quasi tutti i pazienti esaminati. C’era una differenza di oltre 100 volte tra cellule staminali del sangue cancerose e sane; le cellule staminali del sangue normali non presentano quasi nessuna NPM1 sulla loro superficie. Essendo un marker di superficie, NPM1 è facilmente rilevabile con metodi semplici e potrebbe fornire un modo per monitorare i pazienti. Ma il vero vantaggio della presenza dell’NPM1 sulla superficie cellulare è che può essere facilmente preso di mira con agenti ampiamente utilizzati, come gli anticorpi. Utilizzando un anticorpo monoclonale mirato a NPM1, i ricercatori hanno osservato una robusta attività antitumorale in diversi modelli in vivo di LMA, risparmiando le cellule del sangue non cancerose e le cellule staminali.
In quattro distinti modelli murini di leucemia, gli anticorpi hanno neutralizzato la LMA e prolungato la sopravvivenza, senza apparente tossicità. Ancora più entusiasmante, gli anticorpi hanno efficacemente mirato alle cellule staminali leucemiche in campioni di midollo osseo e modelli murini. Questo è fondamentale, perché una manciata di cellule staminali leucemiche può rigenerare il cancro anche se sembra eradicato. I potenziali benefici del targeting di NPM1 potrebbero estendersi ad altri tumori. Il team ha testato 47 modelli di tumori solidi umani e murini e ha scoperto che la maggior parte presentava NPM1 di superficie cellulare in misura variabile. Esperimenti sui topi hanno suggerito che gli anticorpi monoclonali mirati a NPM1 di superficie cellulare potrebbero essere efficaci contro alcuni tumori solidi, tra cui il cancro alla prostata e al colon-retto.
Che la nucleofosmina venga presa di mira non è un idea spuntata adesso: ci sono delle ricerche del decennio scorso che hanno provato a sviluppare molecole contro di essa. Una ricerca di Yi S et al. (2015) ha identificato come “silencer” selettivo per la NPM1 mutante la deguelina, una sostanza naturale estratta da Fabaceee del genere Derris Lonchocarpus e dotata di effetto insetticida ed antitumorale. In die indagini di Nabbouh et al. e di Skayneh K et al., invece, è stato sintetizzato il composto chiamato EAPB0503 che è stato in grado di promuovere la degradazione della NPM1 mutante (oncògena), inducendo l’apoptosi cellulare. Tuttavia, gli scienziati ritengono che tentare una selettività molecolare maggiore con gli anticorpi monoclonali possa portare a risultati terapeutici più duraturi e scevri da effetti collaterali tipici delle terapie farmacologiche.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
George BM et al. Nature Biotechnol. 2025 Apr 23; in press.
Xue J et al. Biochem Biophys Res Commun. 2023; 675:155.
Int J Mol Sci. 2022; 23(7):3421.
De Santis A et al. BBA Acta Gen Subj. 2018; 1862(4):967-78.
Nabbouh AI, Hleihel RS et al. Cancer 2017; 123(9):1662-73.
Lindström MS et al. Biochem Res Int. 2011; 2011:195209.
