Il linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) è un raro tipo di linfoma non-Hodgkin in cui le cellule immunitarie chiamate linfociti T diventano cancerose e colpiscono principalmente la pelle, causando chiazze pruriginose, rosse e squamose che possono assomigliare a eczema o psoriasi. In questa forma tumorale si possono registrare delle mutazioni a carico di oncogeni come N-Ras, un membro delle proteine G che trasducono segnali di proliferazione cellulare. L’enzima GGT-1 svolge un ruolo fondamentale nella biologia del cancro, essendo essenziale per l’attivazione delle proteine Ras-like RhoA, Rac1 e Ral, interruttori molecolari che mediano l’attività cancerogena dell’oncogene K-Ras, uno degli oncogeni più comunemente mutati nei tumori umani.
Said Sebti, PhD, professore presso il Dipartimento di Farmacologia e Tossicologia della VCU School of Medicine, e i suoi colleghi hanno avviato lo sviluppo di inibitori della GGT-1 progettati per bloccare queste vie effettrici di Ras a valle, inducendo così la morte cellulare programmata e arrestando la crescita tumorale in una varietà di modelli tumorali. Il VCU Massey Comprehensive Cancer Center è il primo sito negli Stati Uniti ad essere attivato in uno studio clinico globale di Fase 2a per valutare PTX-100 (noto anche come GGTI-2418), un inibitore a basso peso mooecolare della geranilgeranil-transferasi-1 (GGT-1) di ultima generazione, per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T che diventa spesso resistente alla chemioterapia.
Il nuovo studio globale di fase 2a arruolerà pazienti affetti da CTCL presso i principali centri oncologici universitari negli Stati Uniti, in Australia e in Europa, con l’obiettivo di valutare ulteriormente l’efficacia e la sicurezza di PTX-100 nei pazienti con malattia recidivante o refrattaria. Si ritiene che PTX-100 sia attualmente l’unico inibitore della GGT-1 in fase di sviluppo clinico a livello globale, rappresentando una nuova classe di terapie mirate. Dopo aver dimostrato sicurezza e i primi segnali di attività clinica in uno studio di Fase 1 first-in-human, PTX-100 è passato a una coorte di espansione di Fase 1b focalizzata su pazienti con linfomi a cellule T, dove ha mostrato segnali incoraggianti di efficacia e un profilo di sicurezza favorevole.
Sulla base di questi risultati, PTX-100 ha ricevuto la designazione di farmaco orfano dalla FDA statunitense per tutti i linfomi a cellule T, nonché la designazione di procedura accelerata per il trattamento della micosi fungoide recidivante o refrattaria, la forma più comune di CTCL perché contempla l’iperattivazione di fattori di trascrizione come STAT-3 ed NF-kB, che regolano l’espressione di proteine soppressive della morte cellulare programmata (Bcl-2, Bcl-XL, ecc.). Ecco perché lo step terapeutico successivo è stato quello degli inibitori delle istone deacetilasi (HDACi), per interferire con l’espressione genica guidata da questi fattori. Con un inibitore della GGT-1, enzima a monte anche della via Ras-JAK-STAT3 e della diramazione Ras-Akt-NFkB, il problema della resistenza farmacologica dovrebbe essere sorpassato. Salvo riserve.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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