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(Insufficienza corticosurrenalica primitiva o cronica)


Malattia insidiosa, solitamente progressiva, derivante dall’ipofunzione del corticosurrene.

Eziologia e incidenza

Circa
il 70% dei casi di morbo di Addison che si verifica negli Stati Uniti è
dovuto ad atrofia idiopatica della corteccia surrenale, probabilmente a
seguito di processi autoimmuni. I rimanenti sono la conseguenza della
distruzione della ghiandola surrenale ad opera di granulomi (p. es., la
TBC, che è divenuta recentemente sempre più frequente, soprattutto nei
paesi in via di sviluppo), neoplasie, amiloidosi o necrosi
infiammatoria. L’ipocorticosurrenalismo può inoltre essere causato dalla
somministrazione, in assenza di problemi endocrinologici, di farmaci in
grado di bloccare la sintesi degli steroidi, come il ketoconazolo (un
antifungino). La prevalenzadell’ipocorticosurrenalismo nella popolazione
generale è di circa 4/100000. Il morbo di Addison si presenta in tutti i
gruppi di età, circa nella stessa proporzione nei due sessi e tende a
divenire clinicamente evidente durante gli stress metabolici o i traumi.

Fisiopatologia


Gli
ormoni fondamentali prodotti dalla corteccia surrenale sono il
cortisolo (idrocortisone), l’aldosterone e il deidroepiandrosterone
(DHEA). Gli adulti secernono ogni giorno circa 20 mg di cortisolo, 2 mg
di corticosterone (che ha un’attività simile) e 0,2 mg di aldosterone.
Sebbene normalmente la corteccia surrenale produca considerevoli
quantità di androgeni (soprattutto DHEA e androstenedione), la loro
principale azione fisiologica si svolge dopo la conversione in
testosterone e diidrotestosterone.


Nel morbo di Addison si assiste all’aumento
dell’escrezione di Na e alla diminuzione dell’escrezione di K,
specialmente nelle urine, che sono isotoniche, ma anche nel sudore,
nella saliva e nel tratto GI. Ne risultano basse concentrazioni ematiche
di Na e Cl e un’alta concentrazione sierica di K. L’incapacità di
concentrare le urine, associata alle modificazioni dell’equilibrio
elettrolitico, determina la comparsa di grave disidratazione,
ipertonicità plasmatica, acidosi, riduzione del volume circolante,
ipotensione e collasso circolatorio.


Il deficit di cortisolo contribuisce all’ipotensione e
causa alterazioni del metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle
proteine, nonché un notevole aumento della sensibilità all’insulina. In
assenza di cortisolo, vengono sintetizzate quantità insufficienti di
carboidrati a partire dalle proteine; ne risultano ipoglicemia e
diminuzione del glicogeno epatico. A esse consegue astenia, dovuta in
parte al deficit della funzione neuromuscolare. A causa della ridotta
secrezione surrenalica diminuisce la resistenza alle infezioni, ai
traumi e ad altri stress. L’astenia del muscolo cardiaco e la
disidratazione determinano una riduzione della gittata cardiaca e può
comparire insufficienza circolatoria. La riduzione dei livelli ematici
di cortisolo comporta un aumento della produzione di ACTH ipofisario e
un aumento dei livelli ematici di b-lipotropina, la quale ha attività
melanocito-stimolante e produce l’iperpigmentazione della cute e delle
mucose caratteristica del morbo di Addison.

Sintomi e segni


L’astenia,
l’affaticabilità e l’ipotensione ortostatica sono sintomi precoci. La
pigmentazione è solitamente aumentata, salvo nell’insufficienza
corticosurrenalica secondaria a deficit ipofisario. L’aumento della
pigmentazione (iperpigmentazione) è caratterizzato da un diffuso
imbrunimento sia delle parti esposte sia di quelle non esposte del
corpo, specialmente nelle zone sottoposte a pressione (prominenze
ossee), sulle pieghe cutanee, sulle cicatrici e sulle superfici
estensorie. È comune la presenza di lentiggini scure sulla fronte, sul
viso, sul collo e sulle spalle, di aree di vitiligine e di discromie
nero-bluastre delle areole e delle mucose delle labbra, della bocca, del
retto e della vagina. Spesso sono presenti anoressia, nausea, vomito e
diarrea. Si può osservare una ridotta tolleranza alle basse temperature,
associata a ipometabolismo. Possono presentarsi vertigini e attacchi
sincopali. L’ECG può mostrare la presenza di bassi voltaggi e
dell’allungamento degli intervalli PR e QT. L’EEG mostra un
rallentamento generalizzato del ritmo a. L’insorgenza graduale e la
natura non specifica dei sintomi iniziali portano spesso a un’errata
diagnosi iniziale di nevrosi. Il calo ponderale, la disidratazione,
l’ipotensione e la riduzione delle dimensioni cardiache sono
caratteristiche peculiari degli stadi avanzati del morbo di Addison.


La crisi surrenalica è caratterizzata da profonda
astenia, forti dolori all’addome, ai lombi o alle gambe, collasso
vascolare periferico e infine insufficienza renale acuta con
iperazotemia. La temperatura corporea può essere al di sotto della
norma, benché spesso si osservi grave ipertermia dovuta alle infezioni.
La crisi nella maggior parte dei casi viene precipitata dalle infezioni
acute (specialmente con setticemia), dai traumi, dagli interventi
chirurgici e dalla perdita di Na per eccessiva sudorazione in presenza
di elevate temperature ambientali.

Esami di laboratorio



Le
alterazioni dei livelli sierici degli elettroliti, comprendenti la
riduzione del Na (< 130 mEq/l), l’aumento del K (> 5 mEq/l), la
riduzione del HCO3 (da 15 a 20 mEq/l) e l’aumento dell’azoto
ureico, associati a un quadro clinico caratteristico, suggeriscono la
presenza del morbo di Addison (v. Tab. 9-1).
I livelli plasmatici di renina e ACTH sono aumentati. Quando
l’insufficienza corticosurrenalica è provocata da un’inadeguata
produzione di ACTH da parte della ghiandola ipofisaria, i livelli degli
elettroliti sono generalmente nella norma.


L’insufficienza corticosurrenalica può essere
diagnosticata dimostrando l’incapacità ad aumentare i livelli plasmatici
di cortisolo o l’escrezione urinaria di cortisolo libero dopo la
somministrazione di ACTH. L’escrezione urinaria di cortisolo libero in
assenza di stimolazione con ACTH esogeno non è affidabile come indice di
capacità funzionale corticosurrenale, dal momento che l’escrezione
basale non permette di discriminare adeguatamente i valori ai limiti
inferiori della norma da quelli patologicamente bassi. Una singola
determinazione del cortisolo plasmatico o dell’escrezione urinaria di
cortisolo libero nelle 24 h non è di aiuto e può trarre in inganno.
Comunque, se il paziente è particolarmente sottoposto a stress o in
stato di shock, il riscontro di un singolo valore di cortisolo
plasmatico basso è fortemente suggestivo. L’innalzamento del livello
plasmatico di ACTH associato a un basso livello plasmatico di cortisolo è
diagnostico.


Test di valutazione per l’insufficienza corticosurrenalica:
il test si esegue iniettando da 5 a 250 mg di cosintropina EV. Prima
dell’iniezione il cortisolo plasmatico normale è compreso fra 5 e
25 mg/dl (fra 138 e 690 nmol/l) e raddoppia fra i 30 e i 90 minuti, con
un minimo di 20 mg/dl (552 nmol/l). I pazienti con morbo di Addison
hanno valori bassi o normali che non subiscono incrementi.


Distinzione tra insufficienza corticosurrenalica primitiva e secondaria:
la maggior parte dei casi di ipocorticosurrenalismo secondario è
provocata dalla distruzione dell’ipofisi. La TC o la RMN della sella
possono quindi essere utili per escludere la presenza di tumori o
atrofia. La sindrome della sella vuota (v. anche Cap. 7)
non è, tuttavia, invariabilmente associata a insufficienza ipofisaria,
per cui anche quando si rilevano alterazioni dell’immagine ipofisaria è
necessaria l’esecuzione di test funzionali. Nei pazienti con una
patologia primitiva del surrene, il livello plasmatico di ACTH è elevato
(_ 50 pg/ml). I pazienti con insufficienza ipofisaria o con deficit
isolato di ACTH hanno un basso livello dell’ormone. Se la determinazione
dell’ACTH non è disponibile, bisogna effettuare un test al metirapone. I
livelli plasmatici di cortisolo vengono diminuiti dal blocco della
11-idrossilazione dei precursori del cortisolo con metirapone. Nelle
persone normali, la diminuzione del cortisolo stimola l’aumento della
secrezione di ACTH e porta all’incremento della produzione dei
precursori del cortisolo, in particolare dell’11-deossicortisolo
(“composto S”), il quale viene secreto nelle urine nella forma del suo
metabolita, il tetraidro-S. Il metodo migliore e più semplice è quello
di somministrare a mezzanotte 30 mg/kg di metirapone PO insieme a una
piccola quantità di cibo per evitare l’irritazione gastrica. Il
cortisolo plasmatico alle 8 del mattino seguente deve essere
< 10 mg/dl (< 276 nmol/l) e l’11-deossicortisolo plasmatico deve
essere tra 7 e 22 mg/dl (tra 0,2 e 0,6 mmol/l). Nei pazienti che non
rispondono al metirapone, deve essere eseguito un test alla
cosintropina. I pazienti con insufficienza corticosurrenalica primitiva
hanno bassi livelli di entrambi gli steroidi e non rispondono alla
cosintropina; quelli con ipopituitarismo rispondono alla cosintropina ma
non al metirapone. Può essere necessario preparare il paziente con la
somministrazione IM di 20 U di ACTH ad azione prolungata bid per 3 gg
prima di eseguire il test alla cosintropina, al fine di prevenire
l’assenza di risposta corticosurrenalica provocata dall’atrofia nei
pazienti con insufficienza ipofisaria. La preparazione è consigliabile
se si verifica una risposta inadeguata ma definita al metirapone.


La risposta all’ormone di rilascio della
corticotropina (CRH) può essere utilizzata per distinguere
l’insufficienza ipotalamica da quella ipofisaria. Dopo la
somministrazione EV di 100 mg (o 1 mg/kg) di CRH, la risposta normale
consiste in un aumento dell’ACTH plasmatico compreso fra i 30 e i
40 pg/ml; i pazienti con insufficienza ipofisaria non rispondono, mentre
quelli con malattia ipotalamica generalmente rispondono.


I livelli di cortisolo nel plasma e nelle urine vengono solitamente determinati con metodi radioimmunologici.

Diagnosi


La
diagnosi viene sospettata sulla base dei sintomi e dei segni e
confermata dai test di laboratorio descritti precedentemente. È da
notare che molti pazienti con funzione corticosurrenalica parzialmente
conservata ma con riserve limitate appaiono in buone condizioni cliniche
fino al momento in cui uno stress non scatena un’insufficienza acuta.


Il morbo di Addison viene generalmente sospettato in
seguito al riscontro di iperpigmentazione, sebbene in alcuni pazienti
essa possa essere minima. Negli stadi iniziali della malattia l’astenia,
benché pronunciata, viene alleviata dal riposo, a differenza delle
astenie neuropsichiatriche che spesso sono peggiori al mattino che dopo
attività fisica. La maggior parte delle miopatie può essere distinta in
base alla loro distribuzione e all’assenza di pigmentazione e grazie ai
caratteristici reperti di laboratorio. I pazienti con ipoglicemia da
ipersecrezione insulinica possono avere crisi in ogni momento; di solito
hanno aumento dell’appetito con aumento di peso e hanno una funzione
corticosurrenalica normale. I pazienti con insufficienza del
corticosurrene sviluppano ipoglicemia a digiuno a causa della loro
diminuita capacità gluconeogenetica. I bassi livelli sierici di Na
devono essere distinti da quelli dei pazienti edematosi con patologie
cardiache o epatiche (specialmente quelli che assumono diuretici),
dall’iponatriemia da diluizione della sindrome da inappropriata
secrezione di ADH e dalla rara nefrite con perdita di sali. Questi
pazienti verosimilmente non mostrano iperpigmentazione, iperkaliemia e
iperazotemia, che sono caratteristiche dell’insufficienza
corticosurrenalica. Va presa in considerazione l’iperpigmentazione
dovuta a carcinoma broncogeno, all’ingestione di metalli pesanti come
ferro o argento, a patologie croniche della cute e all’emocromatosi. La
caratteristica pigmentazione della mucosa orale o rettale osservata
nella sindrome di Peutz-Jeghers non deve creare confusione. Spesso
all’iperpigmentazione è associata la vitiligine, il che può essere
un’utile indicazione a favore del morbo di Addison, sebbene altre
malattie possano provocare questa associazione.

Prognosi


Con
la terapia sostitutiva continua, la prognosi è eccellente e un paziente
con morbo di Addison dovrebbe essere in grado di condurre una vita
normale.

Terapia


Oltre al trattamento adeguato delle complicanze infettive (p. es., la TBC), devono essere trattate le seguenti condizioni.


Insufficienza corticosurrenalica acuta: non
appena sia stata posta una diagnosi provvisoria di insufficienza del
corticosurrene, la terapia deve essere istituita immediatamente. Se il
paziente è in fase acuta, la conferma diagnostica mediante test di
stimolazione con ACTH deve essere rimandata fino a che egli non si sia
ristabilito. Si iniettano EV in 30 s 100 mg di idrocortisone come estere
idrosolubile (di solito succinato o fosfato), seguiti dall’infusione di
1 l di destroso al 5% in soluzione fisiologica contenente 100 mg di
idrocortisone estere, somministrato in 2 h. Si prosegue l’infusione di
soluzione fisiologica finché la disidratazione e l’iponatriemia siano
state corrette. Il K sierico può diminuire bruscamente durante la fase
di reidratazione, richiedendo un’attenta reintegrazione. La terapia con
idrocortisone viene proseguita in maniera continua fino a un dosaggio
totale > 300 mg nelle 24 h. I mineralcorticoidi non sono necessari
quando si somministra idrocortisone ad alte dosi.


Il ripristino della PA e il miglioramento delle
condizioni generali possono essere attesi entro 1 h dopo la dose
iniziale di idrocortisone. Possono essere necessari farmaci
vasocostrittori finché l’effetto dell’idrocortisone non compare
pienamente. Può essere somministrata un’infusione EV di metaraminolo
bitartrato, 100 mg in 500 ml di soluzione fisiologica, a una velocità
regolata per il mantenimento della PA. (Attenzione: nella crisi
addisoniana acuta, un ritardo nell’inizio della terapia corticosteroidea
può provocare la morte del paziente, specialmente se sono presenti
ipoglicemia e ipotensione.
) Se il paziente è sensibilmente
migliorato, durante le seconde 24 h viene solitamente somministrata una
dose totale di 150 mg di idrocortisone e 75 mg vengono somministrati il
terzo giorno. Successivamente vengono somministrate giornalmente dosi
orali di mantenimento di idrocortisone (30 mg) e di fludrocortisone
acetato (0,1 mg), come descritto più avanti nel trattamento
dell’insufficienza corticosurrenalica cronica. Il recupero dipende dal
trattamento della causa scatenante (p. es., infezione, trauma, stress
metabolico) e da un’adeguata terapia con idrocortisone.


Il riconoscimento dei pazienti con morbo di Addison
non è difficile. Tuttavia, un numero significativo di pazienti
apparentemente sani con “ridotta riserva corticosurrenale” sviluppa
un’insufficienza corticosurrenalica acuta in condizioni di stress. Gli
unici segni presenti possono essere lo shock e la febbre. Non bisogna
attendere che la diagnosi sia certa prima di istituire il trattamento; è
invece necessario somministrare idrocortisone come descritto in
precedenza. Il fabbisogno di sodio e di acqua può essere
considerevolmente inferiore rispetto a quello dei pazienti con deficit
totale.


Trattamento delle complicanze: queste
complicanze comprendono l’iperpiressia e le reazioni psicotiche.
Occasionalmente il processo di reidratazione è accompagnato da una
temperatura orale > 40,6°C (105°F). Tranne in presenza di una
diminuzione della PA, possono essere somministrati con cautela
antipiretici PO (p. es., aspirina 600 mg) q 30 min, fino a quando la
temperatura comincia a scendere. Se dopo le prime 12 h di terapia si
manifestano reazioni psicotiche, il dosaggio dell’idrocortisone deve
essere ridotto al livello minimo compatibile con il mantenimento della
PA e di una buona funzione cardiovascolare.


Insufficienza corticosurrenalica cronica: uno
stato di idratazione normale e l’assenza di ipotensione ortostatica
costituiscono i criteri per un’adeguata terapia sostitutiva.
L’adeguatezza della sostituzione dei mineralcorticoidi deve essere
verificata anche con il ritorno alla norma degli alti livelli di
attività reninica plasmatica. Di solito vengono somministrati 20 mg di
idrocortisone PO al mattino e 10 mg nel pomeriggio; può essere
necessario un dosaggio giornaliero di 40 mg. Bisogna evitare la
somministrazione notturna, che può causare insonnia. Normalmente, la
secrezione di idrocortisone ha un massimo nelle prime ore del mattino e
un minimo durante la notte. In aggiunta, si raccomanda la
somministrazione di fludrocortisone da 0,1 a 0,2 mg PO una volta al
giorno. Questo mineralcorticoide sostituisce l’aldosterone normalmente
secreto negli individui sani. Spesso è necessario ridurre il dosaggio
iniziale del fludrocortisone a 0,05 mg ogni 2 giorni a causa della
comparsa di edema perimalleolare, ma il paziente generalmente si adatta e
può quindi assumere le dosi più elevate. In alcuni pazienti il
fludrocortisone causa ipertensione; essa deve essere trattata riducendo
il dosaggio o associando un antiipertensivo non diuretico. Comunque, il
ripristino di un livello di renina normale è la prova migliore
dell’adeguatezza del trattamento con fludrocortisone. C’è una tendenza a
somministrare troppo poco fludrocortisone e a impiegare troppo poco i
moderni farmaci ipotensivi. Le malattie intercorrenti (p. es., le
infezioni) devono essere considerate come potenzialmente gravi e si deve
raddoppiare il dosaggio dell’idrocortisone fino a quando il paziente
non si sia ristabilito. Se la nausea e il vomito impediscono
l’assunzione della terapia orale, deve essere immediatamente richiamata
l’attenzione del medico e istituita una terapia parenterale. I pazienti
che vivono o viaggiano in zone nelle quali l’assistenza sanitaria non è
facilmente disponibile devono essere istruiti in merito
all’autosomministrazione dell’idrocortisone per via parenterale.


Morbo di Addison associato a diabete mellito:
in questa frequente manifestazione di sindrome da insufficienza
multighiandolare, il dosaggio dell’idrocortisone solitamente non deve
essere > 30 mg/die; in caso contrario, aumenta il fabbisogno di
insulina. In questa sindrome è spesso difficile tenere l’iperglicemia
del tutto sotto controllo. Nel morbo di Addison associato a tireotossicosi,
la terapia definitiva per l’insufficienza corticosurrenalica deve
essere istituita presto, senza attendere che il trattamento della
patologia tiroidea dia i suoi risultati. In caso di surrenalectomia
bilaterale totale per ipercorticosurrenalismo, carcinoma della mammella o
ipertensione, il paziente deve assumere una terapia di mantenimento con
20-30 mg/die di idrocortisone per via orale. In aggiunta, deve essere
somministrato un mineralcorticoide come descritto in precedenza.

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