lunedì, Giugno 24, 2024

The dark side of sulfur metabolism: are neurodegeneration and inflammatory bowel diseases lying above?

Neurodegenerative diseases (NDDs), which have no known cures and...

Gli effetti dello zucchero sulla salute pubblica: diabete, malattia cardiache ed ora anche renali

Eccesso di zuccheri e salute pubblica Le malattie non trasmissibili...

La prima dimostrazione che PARP1 modifica anche il DNA: salta il dogma resistito per sessant’anni

Il compito dell'enzima PARP1 è la sorveglianza del genoma:...

Xeroderma (XP): forse il primo farmaco viene “alla luce del sole”

La forza distruttiva della radiazione UV sulle molecole di DNA è completamente visibile quando i meccanismi di riparazione falliscono: i pazienti con la malattia genetica rara Xeroderma pigmentosum (XP) – noto anche come “bambini della luna” – sviluppano infiammazioni dopo esposizione a sole piccole quantità di luce solare, crescite a superficie ruvida e infine il cancro della pelle si verifica spesso in tenera età. Le gravi condizioni sono causate da mutazioni nei geni per la via di riparazione con rimozione nucleotidica (NER), l’unico meccanismo noto che si occupa del danno al DNA indotto dai raggi UV nelle cellule umane. Sebbene sia stato descritto per la prima volta nel 1874, ad oggi lo XP manca di un trattamento curativo. Guidato da Joanna Loizou, caporicerca presso il CeMM Research Center for Molecular Medicine dell’Accademia Austriaca delle Scienze, e insieme ai collaboratori dell’Università di Medicina di Vienna e dell’IRB di Barcellona, gli scienziati del CeMM hanno scoperto che l’acetoesamide, un farmaco per il diabete, migliora significativamente la capacità di recupero delle cellule carenti di NER contro le radiazioni UV in vitro.

Oltre a ciò lo studio, pubblicato sulla rivista Molecular Cell, ha identificato la modalità di azione molecolare responsabile – un meccanismo di riparazione indipendente dalla NER fino ad ora sconosciuto per il danno al DNA indotto dai raggi UV. Lo studio non ha testato l’uso dell’acetoesamide in pazienti XP. Per il loro studio, gli scienziati del team hanno sviluppato uno speciale approccio di screening chimico per composti che consentirebbe alle cellule della malattia di XP di sopravvivere meglio ai trattamenti UV. Utilizzando il CLOUD (CeMM Library of Unique Drugs), questo approccio ha portato all’identificazione dell’acetoesamide. Trattando le cellule della malattia di XP con il farmaco per il diabete, queste cellule potrebbero ora riparare il danno al DNA indotto dai raggi UV in modo più efficiente. Una moltitudine di esperimenti successivi ha portato alla delucidazione del meccanismo molecolare sottostante. L’acetoesammide interferisce con l’espressione dell’enzima di riparazione del DNA MUTYH, portando alla degradazione delle rimanenti molecole nella cellula. Questo innescherà un meccanismo NER finora sconosciuto per rimuovere il danno al DNA indotto dai raggi UV.

L’enzima MUTYH (OGG-1/DNA glicosilasi) non è stato precedentemente implicato nella rimozione delle lesioni indotte da UV. La clinica dell’XP dipende in genere dal malfunzionamento di una delle tante proteine trovate mutate nelle varie forme della malattia (XPA, XPC, XPD/ERCC2, XPF, ecc.). Anche queste proteine sono implicate nel riparo del DNA, ma fungono principalmente da sensori del danno; il vero riparo della cromatina verrà guidato da altre proteine ed enzimi. Uno di questi è MUTYH/OGG-1; ma si vede che quando questo enzima lavora nelle cellule XP, fa più danno che altro. Ora, questo farmaco antidiabetico può alleviare la sensibilità delle cellule carenti di NER e migliorare la riparazione delle lesioni UV, attraverso la degradazione di MUTYH. La perdita di MUTYH consente alle cellule dello xeroderma pigmentoso  di affrontare i danni al DNA indotti dagli UV in modo più efficace. Questi risultati non sono solo un valido contributo alla comprensione molecolare fondamentale della riparazione del DNA, ma potrebbero anche aprire la strada a un nuovo approccio terapeutico per questa malattia grave e debilitante, che si associa ad un alto rischio di tumori alla pelle. E per la quale non esiste un trattamento curativo, ma stare solo alla larga dalla luce del sole.

  • a cura del Dr. GIanfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Mazouzi A e al. Mol Cell. 2017 Nov 16 ;68(4):797-807.

Pawlowska E et al. Int J Mol Sci. 2016 Apr 6; 17(4):372.

Das S et al. Tumour Biol. 2015 Sep; 36(10):7569-79. 

Latest

The dark side of sulfur metabolism: are neurodegeneration and inflammatory bowel diseases lying above?

Neurodegenerative diseases (NDDs), which have no known cures and...

Gli effetti dello zucchero sulla salute pubblica: diabete, malattia cardiache ed ora anche renali

Eccesso di zuccheri e salute pubblica Le malattie non trasmissibili...

La prima dimostrazione che PARP1 modifica anche il DNA: salta il dogma resistito per sessant’anni

Il compito dell'enzima PARP1 è la sorveglianza del genoma:...

Hormones, genetics and food choices: the complex yet easy picture behind acne

On the origins of acne Acne vulgaris is a chronic...

Newsletter

Don't miss

The dark side of sulfur metabolism: are neurodegeneration and inflammatory bowel diseases lying above?

Neurodegenerative diseases (NDDs), which have no known cures and...

Gli effetti dello zucchero sulla salute pubblica: diabete, malattia cardiache ed ora anche renali

Eccesso di zuccheri e salute pubblica Le malattie non trasmissibili...

La prima dimostrazione che PARP1 modifica anche il DNA: salta il dogma resistito per sessant’anni

Il compito dell'enzima PARP1 è la sorveglianza del genoma:...

Hormones, genetics and food choices: the complex yet easy picture behind acne

On the origins of acne Acne vulgaris is a chronic...
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

Pesticides and neurological diseases: evidences keep piling up

There have always been doubts about the impact of phytochemicals on both food quality and consumer health. The reasons lie not only in the...

Sclerosi multipla: un recettore per l’acetilcolina non è amico della mielina

La sclerosi multipla (SM) è una malattia che distrugge la guaina mielinica che circonda le fibre nervose nel sistema nervoso centrale, che è costituito...

IKAROS: il fattore di trascrizione che addestra i “natural killer” a diventare tali

In una svolta scientifica che aiuta la comprensione del cablaggio interno delle cellule immunitarie, i ricercatori della Monash University in Australia hanno decifrato il...

Questo si chiuderà in 20 secondi