Memoria: un ormone insospettato, un mediatore nascosto

Memoria: un ormone insospettato, un mediatore nascosto

Il problema della perdita di memoria motiva i ricercatori a cercare di capire meglio il funzionamento del cervello, come si consolidano i ricordi e come e perché li perdiamo. Essendo in grado di mantenere le nostre memorie ci permette di mantenere un senso di egoismo e orientamento nel mondo, capire come prevenire la perdita cronica di memoria è una priorità assoluta nelle neuroscienze. Di recente, un team di ricercatori dell’Università di Toronto, Mississauga, in Ontario, Canada, in collaborazione con colleghi degli Stati Uniti e del Regno Unito, ha studiato il ruolo di una particolare proteina nella formazione dei ricordi. I loro risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cell Reports. La ricercatrice senior Iva Zovkic e il suo team hanno condotto il loro studio sui topi, concentrandosi specificamente su una proteina denominata istone H2A.Z. Questo tipo di proteina si lega al DNA, aiutandolo a mantenere la sua struttura all’interno delle cellule. Zovkic e il gruppo hanno lavorato con topi giovani e anziani per capire come la proteina H2A.Z fosse coinvolta con la formazione e la soppressione della memoria.

Come parte del loro esperimento, i ricercatori hanno posizionato i topi in una nuova scatola, in modo da costringerli a familiarizzare con un ambiente ignoto. Quindi, per essere in grado di testare come la proteina ha funzionato nel contesto della formazione della memoria, gli animali sono stati esposti a uno stimolo negativo mentre si trovavano nella scatola. In questo modo, i topi hanno formato un’associazione tra il nuovo ambiente e la brutta esperienza a cui erano stati esposti. La seconda volta che gli scienziati li hanno messi nella scatola, i topi ora cauti si sono rifiutati di muoversi ed esplorare, come normalmente avrebbero fatto. Mezz’ora dopo che i topi erano stati esposti allo stimolo negativo, Zovkic e colleghi hanno valutato il cervello degli animali per eventuali variazioni nel modo in cui H2A.Z si lega al DNA. Hanno rivelato che nei giovani topi, l’addestramento alla paura era associato a una “schiacciante” riduzione di istoni H2A e legami di DNA in 3.048 punti sui geni con cui normalmente le proteine si legano, oltre a un aumento dei legami in soli 25 punti.

Lo stesso dicasi per i topi più anziani, che hanno sperimentato una riduzione delle obbligazioni a 2.901 posti e un aumento a soli 9 punti dopo l’addestramento alla paura. Questo, spiegano i ricercatori, significa che meno legami tra la proteina H2A.Z e il DNA, è associato alla formazione della memoria, permettendo ai topi di ricordare la loro esperienza negativa. “Abbiamo migliaia di esperienze ogni giorno, ma ricordiamo solo le cose che sono in qualche modo importanti per noi”, osserva Zovkic. “Questo esperimento ha usato un’esperienza di apprendimento molto semplice per illustrare che H2A.Z apparentemente serve a sopprimere la memoria, e la rimozione di questa proteina sembra consentire la formazione di ricordi di lunga durata. Identificare H2A.Z come una proteina unica che è coinvolta con la memoria e aumenta con l’invecchiamento, potrebbe essere un grosso problema per la creazione di terapie genetiche o farmaceutiche per il declino cognitivo legato all’età e la demenza. Questo perchè l’istone H2A.Z è un bersaglio terapeutico relativamente specifico”.

I ricercatori hanno anche osservato che i livelli di H2A.Z erano dipendenti dall’età degli animali. Pertanto, la proteina è stata trovata a livelli più alti nell’ippocampo dei topi anziani, che è una regione del cervello fortemente associata alla formazione di memoria. Sulla base di queste osservazioni, Zovkic e il suo team hanno inferito che più alti sono i livelli di H2A.Z, più è probabile che la formazione e la conservazione della memoria siano ostacolate. Quindi, se l’avanzare dell’età si correla con più legami H2A.Z, ciò potrebbe spiegare la perdita di memoria legata all’età. Il prossimo passo da qui, dicono i ricercatori, sarà quello di testare la loro teoria su topi molto vecchi. Se le loro idee fossero confermate da ulteriori studi, i ricercatori hanno in programma di andare avanti e studiare gli effetti di H2A.Z negli esseri umani, i cui corpi producono anche questa proteina.

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Una nuova ricerca è stata condotta da scienziati guidati dal dott. Gerard Karsenty, presidente del Dipartimento di Genetica e Sviluppo presso il Columbia University Medical Center di New York, per capire il ruolo di una proteina apparentemente estranea al cervello nella memoria. Una precedente ricerca, co-firmata dal Dr. Karsenty, ha dimostrato che l’osteocalcina – che è un ormone prodotto dalle cellule ossee – soddisfa una serie di funzioni metaboliche nel corpo umano e influenza l’apprendimento spaziale, la memoria e la nascita di nuovi neuroni nei topi. Inoltre, un altro studio condotto dal Dr. Karsenty ha dimostrato che le iniezioni con di osteocalcina possono ripristinare la funzione muscolare nei topi anziani, portandolo agli stessi livelli di quelli dei loro giovani colleghi. Spiega come questo abbia portato alla nuova ricerca: “Abbiamo anche osservato che l’ormone diminuisce rapidamente negli esseri umani durante la prima età adulta, il che pone una domanda importante: la perdita di memoria può essere invertita ripristinando questo ormone a livelli giovanili?”

Per rispondere a questa domanda, il dottor Karsenty e colleghi hanno condotto una serie di esperimenti su topi anziani. In un esperimento, topi di 16 mesi hanno ricevuto infusioni continue di osteocalcina nel sangue per un periodo di 2 mesi. I ricercatori hanno anche prelevato plasma sanguigno da giovani topi che non ne avevano abbastanza dell’ormone, ha aggiunto l’osteocalcina e l’hanno iniettato nei topi anziani. Hanno anche ridotto i livelli di osteocalcina di giovani topi normali aggiungendo anticorpi anti-osteocalcina al loro plasma sanguigno. Dopo aver sottoposto i roditori a test di memoria, i ricercatori hanno scoperto che le infusioni di sangue dell’ormone hanno migliorato la memoria dei topi. Infatti, l’osteocalcina sembrava aumentare la memoria dei topi a livelli equivalenti a quelli dei topi giovani. Inoltre, la trasfusione di plasma potenziata da osteocalcina da topi con carenza di osteocalcina a topi anziani ha anche notevolmente migliorato le prestazioni di quest’ultimo nei test di memoria. Al contrario, i topi che hanno ricevuto una trasfusione di plasma da topi carenti di osteocalcina non hanno dato risultati migliori nei test di memoria, e giovani topi i cui livelli di osteocalcina sono stati artificialmente diminuiti sono risultati peggiori rispetto ai loro omologhi normali.

Gli scienziati notano anche che l’ormone sembrava “ridurre il comportamento ansioso” nei topi che invecchiavano. Nel complesso, i risultati degli esperimenti hanno suggerito un clamoroso “sì” in risposta alla domanda iniziale che ha stimolato la ricerca degli scienziati. Incoraggiante, i roditori non hanno presentato effetti collaterali tossici derivanti dalla somministrazione di osteocalcina. “È una proteina del nostro corpo, quindi dovrebbe essere sicura”, afferma il dott. Karsenty. “Ma naturalmente, dobbiamo condurre più ricerche per tradurre le nostre scoperte in uso clinico per gli esseri umani”. Il team si è anche chiesto se potessero identificare un recettore neuronale per l’osteocalcina. Per fare ciò, hanno progettato geneticamente un modello murino in cui i roditori hanno “spento” il recettore GPR158. Questi recettori si trovano nell’ippocampo, che è l’area del cervello responsabile della creazione e della memorizzazione di nuovi ricordi. Quindi, i ricercatori hanno somministrato a questi roditori le infusioni di osteocalcina. A differenza dei topi GPR158 attivi, i ricercatori non hanno visto miglioramenti della memoria nei topi che avevano disattivato questi recettori.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica

Pubblicazioni scientifiche

Stefanelli G et al., Zovkic IB. Cell Rep. 2018 Jan 30; 22(5):1124-1131.

Khrimian L et al., Karsenty G. J Exp Med. 2017 Oct 2; 214(10):2859-2873.

Orlandi C et al. J Biol Chem. 2015 May 29; 290(22):13622-39.

Zovkic IB et al. Nature. 2014 Nov 27; 515(7528):582-86.

Patel N, Itakura T et al. PLoS One. 2013; 8(2):e57843.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 687 Articoli
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998. Specialista in Biochimica Clinica nel 2002. Dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hiopkins University, dal 2004 al 2008. Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata. Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sul sito salutesicilia.com.