Ricercatori dell’Università di Dundee e dell’Istituto Francis Crick hanno fatto una scoperta significativa, su un percorso cellulare associato a difetti dello sviluppo e una miriade di malattie che vanno dall’alopecia al cancro del colon-retto. La ricerca, guidata congiuntamente dal dott. Gopal Sapkota di Dundee e dal professor Sir Jim Smith del Crick, ha esaminato il ruolo di una proteina chiamata PAWS1 (zampe-1) nella via di segnalazione Wnt (wingless = senza ali), che è di fondamentale importanza modellare gli embrioni in via di sviluppo e controllare il destino delle cellule adulte. Le mutazioni che causano lievi alterazioni nella segnalazione di Wnt possono portare a difetti e malattie dello sviluppo. I ricercatori hanno ora dimostrato che PAWS1 ha un impatto significativo nel controllo della via di segnalazione Wnt. La segnalazione anormale di Wnt è associata a molti tumori, in particolare i tumori del colon-retto.
Il team di Dundee-Crick aveva precedentemente realizzato la scoperta di PAWS1 come una proteina associata a una serie di processi di segnalazione coinvolti nello sviluppo di ossa, cartilagine e altri tessuti nel corpo umano. Per comprendere meglio il suo ruolo nello sviluppo e nella malattia, hanno osservato le rane poiché l’attivazione della segnalazione Wnt negli embrioni di rana è nota per causare un girino a due teste. I ricercatori hanno scoperto che l’iniezione di PAWS1 in embrioni di rane risultava in girini a due teste, implicando quindi PAWS1 nel controllo della segnalazione Wnt. Quando rimossero PAWS1 da una linea di osteosarcoma umano, scoprirono che la segnalazione Wnt era inibita. Per esplorare ulteriormente i meccanismi molecolari attraverso i quali PAWS1 controlla il segnale Wnt, i ricercatori hanno scoperto che PAWS1 interagisce con Casein Kinase 1-alfa (CK1-a), un enzima che è noto per regolare la segnalazione Wnt.
Hanno poi mappato i determinanti dell’interazione PAWS1-CK1 e successivamente hanno dimostrato che le mutazioni di PAWS1 incapaci di associarsi a CK1-a non solo non causano girini a due teste ma non sono in grado di attivare la segnalazione Wnt. Questo porta alla prospettiva che gli scienziati un giorno siano in grado di usare PAWS1 per correggere alterazioni potenzialmente deleterie della segnalazione Wnt, prevenendo quindi o curando malattie ad essa associate. La scoperta di PAWS1 come regolatore cruciale di CK1-a nella segnalazione Wnt rappresenta un significativo passo avanti nella comprensione di questo importante percorso di segnalazione (trasduzione del segnale). CK1-a è stato conosciuto come un attore importante nella segnalazione di Wnt per due decenni, ma la sua regolazione era rimasta un mistero fino ad ora.
Il lato positivo è che il sistema Wnt-CK1a è già bersaglio di molecole conosciute. Gli scienziati hanno svilupato decine di inibitori della caseina-chinasi 1 per studiare il ruolo di questo enzima all’interno delle cellule, e ora hanno anche inibitori di Wnt che stanno testando sui tumori. Sebbene la precisa funzione di PAWS1 sia poco conosciuta, le mutazioni di PAWS1 causano l’ipercheratosi palmoplantare, una malattia in cui vi è un’eccessiva crescita delle cellule della pelle sulle piante e sui palmi, potendo influenzare anche la normale crescita dei capelli causando alopecia. È noto che la segnalazione Wnt svolge un ruolo cruciale nel mantenimento del tessuto cutaneo e dello sviluppo dei capelli. Capire che PAWS1 è un attore importante nella segnalazione di Wnt ora offre l’opportunità di stabilire se le mutazioni patogene di PAWS1 influiscono sulla segnalazione di Wnt per dare origine a questa malattia. Comprendere in che modo PAWS1 regola la segnalazione Wnt può quindi offrire nuove opportunità e obiettivi per potenziali interventi.
Questa ricerca è il risultato di una collaborazione di lunga data tra i laboratori Dundee e Crick, come dichiarato dal Dr. Sapkota in persona. Rappresenta un meraviglioso esempio di come la collaborazione faciliti scoperte scientifiche chiave. I risultati sono pubblicati nell’attuale numero di EMBO Reports.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Bozatzi P et al., Sapkota GP. EMBO Rep. 2018 Apr; 19(4).
Cruciat CM et al. Curr Opin Cell Biol. Dec 16; 31:46-55.
Del Valle-Perez B et al. Mol Cell Biol. 2011; 31(14):2877-88.