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L’enzima è schizzinoso e il tumore non perdona: così NSD2 viene preso di mira

I ricercatori del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), parte del National Institutes of Health, hanno sviluppato un sistema per accelerare la scoperta di composti chimici che inibiscono un enzima implicato in un numero di tumori. L’insieme di strumenti e metodi, che i ricercatori hanno usato per testare più di 16.000 composti, è descritto in un nuovo documento pubblicato nel Journal of Biological Chemistry. L’enzima, NSD2, è iperattivo nei tumori come la leucemia linfoblastica acuta e alcuni tipi di mieloma multiplo, quindi inibire l’attività NSD2 sembra una strategia promettente per il trattamento di tali condizioni. Ma, finora, i ricercatori non sono stati in grado di trovare alcuna sostanza chimica che blocca in modo affidabile NSD2 anche in una provetta in laboratorio, tanto meno da testare come candidati ai farmaci in modelli viventi. Parte del motivo per cui è stato difficile scoprire che gli inibitori chimici di NSD2, è che l’enzima è difficile da lavorare in laboratorio.

NSD2 è stato implicato come bersaglio terapeutico per una varietà di tumori. Poiché il gene si trova all’interno della regione critica del cromosoma 4 della sindrome di Wolf-Hirschhorn, NSD2 è anche noto come candidato 1 della sindrome di Wolf-Hirschhorn (WHSC1). NSD2 è stato descritto per la prima volta come un gene disregolato dalla traslocazione t(4;14) (p16.3; q32.3) nel ~15% dei casi di mieloma multiplo. In particolare, NSD2 è tra i geni più frequentemente mutati nei genomi del tumori pediatrici. La variante NSD2 E1099K, è stata identificata in entrambi i tumori di leucemia linfoblastica acuta e linee cellulari con proteine ​​del DNA iper-metilate. I risultati di sequenza di più di 1.000 genomi del cancro pediatrico, che rappresentano 21 diversi tumori, hanno rivelato la variante E1099K è presente nel 14% della traslocazione t(12; 21) nelle leucemie linfoblastiche acute. L’NSD2 è anche uno dei geni mutati più frequentemente nei linfomi mantellari, dove sono osservate entrambe le varianti E1099K e T1150A. La variante E1099K è stata riportata anche nella leucemia linfatica cronica (LLC) e nei tumori del polmone e dello stomaco.

L’NSD2 modifica gli istoni, le proteine ​​attorno alle quali viene avvolto il DNA. Per ragioni tecniche, gli scienziati normalmente studieranno questo tipo di attività usando un frammento dell’enzima e un frammento di proteina istonica. Ma NSD2 funziona solo su interi nucleosomi: unità di proteina istonica in combinazione con il DNA. “C’è una totale mancanza di sonde chimiche disponibili, molecole simili a farmaci, per aiutare a studiare la funzione NSD2”, ha detto Matthew Hall, lo scienziato dell’NCATS che ha supervisionato il nuovo lavoro. “NSD2 e proteine simili sono molto schizzinosi, perché preferiscono agire solo su interi nucleosomi, sono snob quando si tratta di ciò con cui sono disposti a interagire. Gli inibitori conosciuti non sono applicabili a farmaci perchè assolutamente non specifici”. Una sfida importante nello screening per inibitori di piccole molecole è quella nativa NSD2 richiede nucleosomi come substrato. Collaborando con la società di biotecnologie Reaction Biology, il team di Hall, incluso l’autore principale Nathan Coussens, ha sviluppato test di laboratorio che coinvolgono interi nucleosomi che potrebbero essere usati per vedere se NSD2 fosse in grado di modificare le proteine ​​istoniche in presenza di vari composti.

I composti testati dal team provenivano dall’enorme biblioteca di sostanze chimiche bioattive dell’NCATS. Ma trovare un composto che sembra bloccare l’attività NSD2 è solo l’inizio. Per confermare che le sostanze chimiche identificate nello screening massiccio iniziale erano in effetti degli inibitori in buona fede che svolgevano in modo affidabile e riproducibile questa funzione nei futuri studi dei ricercatori, il team dell’NCATS aveva bisogno di utilizzare più tipi di metodi biochimici per confermare l’attività di ciascun composto. Dopo aver esaminato 16.000 molecole, hanno ottenuto 174 “leaders”, ma questo non significa che funzionino davvero tutti. Quando la squadra si divincolò attraverso i metodi di screening aggiuntivi, arrivò alle ultime 44 molecole. Una di esse è  la chaetocina, una tossina estratta da un fungo microscopico, che era stata già riportata condizionare in modo aspecifico l’attività di NSD2 e di un suo analogo, l’enzima SUV39H2. Con sorpresa, un’altra attiva è il venetoclax, un farmaco approvato dall’FDA per la terapia della leucemia linfocitica cronica (LLC) resistente ai farmaci.

Con diverse molecole che ora si sono dimostrate promettenti in questo round di screening, il team di Hall spera di continuare la ricerca di affidabili inibitori NSD2 che possano essere utilizzati come strumenti di ricerca e, successivamente, anche come farmaci clinici.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Coussens NP et al. J Biol Chem. 2018 Aug 31;293(35):13750-765.

Saloura V, Vougiouklakis T et al. Oral Oncology 2018 Jun; 81:100-108.

Peri S, Izumchenko E et al. Nature Commun. 2017 Nov 24; 8(1):1772. 

Bennett RL et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017 Jun 1;7(6).

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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