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Vismodegib: l’inibitore tumorale per lo xeroderma pigmentoso?

Il vismodegib è un farmaco per il trattamento dei tumori che è commercializzato col nome di Erivedge. È indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma basocellulare. Chiamato anche basalioma, è una forma di tumore cutaneo a crescita lenta. Il farmaco pare essere efficace anche per gli stadi avanzati, quando il tumore è metastatico (si è diffuso ad altre parti del corpo) ed è causa di sintomi o quando è localmente avanzato (ossia ha iniziato a diffondersi alle zone vicine) e non si ritiene appropriato procedere con la chirurgia o la radioterapia. E’ stato sviluppato dall’azienda farmaceutica Genentech ed approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 30 Gennaio 2012. A parte il basalioma, il farmaco è sotto studio per il tumore del colon, dello stomaco, del pancreas e del polmone a piccole cellule (SCLC). Il vismodegib è un inibitore molto selettivo di una via di segnalazione cellulare chiamata Hedgehog (Hh), che ha un ruolo centrale nello sviluppo embrionale sia dei vertebrati inferiori che superiori, uomo incluso. 

L’interruzione della segnalazione di Hedgehog durante lo sviluppo embrionale, attraverso mutazione deleteria o consumo di teratogeni da parte della madre gestante, può portare a gravi anomalie dello sviluppo. L’oloprosencefalia, il fallimento del prosencefalo embrionale da dividere per formare emisferi cerebrali, si verifica con una frequenza di circa 1 su 8.000 nati vivi e circa 1 su 200 aborti spontanei nell’uomo. Essa è comunemente legata proprio a mutazioni nei geni coinvolti nella via Hedgehog, tra cui SHH e PTCH. Vi sono tre forme di Hedgehog, la più studiata delle quali è SHH, che viene secreta dalle cellule a mò di fattore ormonale. Il suo recettore sulla superficie delle cellule è Patched 1 (Ptch-1). Quando SHH è assente, Ptch-1 inibisce un componente della via chiamato Smoothened (SMO), che è accoppiato ad una cascata di proteine che culmina nell’espressione di geni specifici. Nonostante la via Hh è adesso un bersaglio sotto studio per la terapia dei tumori, essa è importante nell’adulto.

Sonic hedgehog ha dimostrato di promuovere la proliferazione di cellule staminali adulte da vari tessuti, tra cui quelle midollari e nervose. Senza contare che l’attivazione della via Hedgehog è necessaria per la transizione del follicolo pilifero dalla fase di riposo alla fase di crescita; ecco perchè anche la ricerca sulla calvizie sta esplorando questa via di segnalazione con finalità terapeuticheUna modalità piuttosto semplice di colpire questa via è dirigersi proprio contro il recettore SMO. Ecco perchè i ricercatori hanno sviluppato diverse molecole la prima delle quali è il vismodegib; nel 2015 è entrato disponibile anche il Sonidegib e poi il Glasdegib. Un farmaco non correlato ma usato nella pratica clinica che è efficace contro la via Hedgehog è l’itraconazolo (Sporanox), che viene usato correntemente nelle infezioni fungine (micosi) della pelle e degli organi interni (micosi internistiche). 

Un primo trial clinico di fase 2 con vismodegib è stato pubblicato nel 2014. Ha coinvolto 119 pazienti con carcinoma basocellulare avanzato e opzioni terapeutiche limitate. Tutti hanno ricevuto una dose di 150mg di farmaco al giorno fino alla comparsa di effetti collaterali o evidenza di progressione della malattia. Una risposta positiva evidente si è avuta nel 46.4% dei casi con basalioma avanzato e nel 30.8% della forma metastatica. I pazienti sono stati seguiti per almeno sei mesi e gli effetti collaterali più comuni (70%) sono stati gli spasmi muscolari e la disgeusia, ovvero le alterazioni della sensazione del gusto. L’alopecia (caduta di peli o capelli) è comparsa nella metà dei casi e la diarrea nel 25%. Il follow-up è stato abbreviato perchè il farmaco è stato approvato e lo studio ha dovuto essere terminato  per forza di cose. Tuttavia, i dati del trial sono stati nel complesso positivi ed altri trials clinici dedicati sono in via di esecuzione.

Data la relativa selettività della via Hedgehog nell’integrità della pelle ed annessi, alcuni ricercatori hanno pensato di devolvere degli studi sull’effetto del vismodegib nei tumori associati allo xeroderma pigmentoso (XP), una malattia genetica con anomalie del riparo del DNA. Sono riportati appena due casi clinici pediatrici di XP che sono stati trattati col farmaco. Uno è stato pubblicato nel 2017 e riguarda un bambino cinese con XP che aveva sviluppato basaliomi. Il bambino ha ricevuto la consueta dose di 150mg al giorno di farmaco ed dopo 4 mesi si è assistito ad una totale scomparsa dei tumori. Durante i 21 mesi di follow-up, la regione del naso (la più colpita) è rimasta praticamente libera da lesioni tumorali. Il team, del Dipartimento di Dermatologia chirurgica e della scuola di Medicina dell’Università del Nevada, vista l’efficacia preliminare dei risultati, si ripropone di ampliare i test clinici su altri pazienti pediatrici con XP.

Il secondo studio clinico pubblicato lo scorso Novembre, riguarda un paziente femminile con XP che ha sviluppato diversi basaliomi cutanei. La paziente ha ricevuto il farmaco per 18 mesi ed ha visto risolvere la maggior parte delle sue lezioni tumorali della pelle. Una sola lesione, tuttavia, dopo questo periodo non è recessa del tutto e la paziente ha cominciato a sviluppare prima alterazioni del gusto e crampi muscolari, per poi proseguire con alopecia persistente e scomparsa delle mestruazioni (amenorrea), A dispetto di queste limitazioni, due casi clinici separati, è possibile che il vismodegib possa venire impiegato per i casi di XP giovanili con precocità di comparsa di tumori cutanei. Non si esclude che suoi analoghi (Sonidegib, Glasdegib, ecc) possano essere più efficaci, dato che non esistono dati clinici al riguardo, sia perchè i ricercatori sono sempre alla ricerca di molecole sempre più selettive.

Con l’augurio che anche questa strada sia di speranza per il trattamento delle lesioni neoplastiche cutanee dello xeroderma.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Chang AL et al. J Am Acad Dermatol. 2014; 70(1): 60-69.

Fife D et al. Pediatr. Dermatol. 2017; 34(2): 163-165.

Soura E et al. Pediatr. Dermatol. 2018; 35(6): 334-336.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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