sabato, Settembre 30, 2023

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Xeroderma (B): dalla pratica cardiologica un farmaco che offre speranze

Lo spironolattone (SPL) è un farmaco diuretico che aumenta la sopravvivenza nei pazienti con insufficienza cardiaca migliorando la funzione vascolare e riducendo l’infiammazione. Funziona come antagonista dell’ormone mineralcorticoide (aldosterone), che si lega a una proteina nucleare che ne determina gli effetti (recettore mineralcorticoide, MR-alfa). È importante sottolineare che questi effetti extra-renali di SPL possono anche essere utili in altre attività cardiovascolari attraverso diversi recettori nucleari diversi dal MR-alfa, compresi i recettori androgeno (AR), glucocorticoide (GR) e progesterone (PR). Ciò che sorprende, tuttavia, è che lo SPL induca la degradazione proteasomale della proteina B-complementante del gruppo xeroderma pigmentoso (XPB, simbolo ufficiale del gene ERCC3), una subunità del complesso core TFIIH implicata nella trascrizione basale e nella riparazione dell’escissione nucleotidica (NER). In un recente studio, lo SPL e il suo derivato eplerenone (EPL) sono stati confrontati per gli effetti sulle vie di segnalazione infiammatorie NF-kB e AP-1. Sebbene non sia stato dimostrato in precedenza di influenzare la trascrizione basale, la perdita di XPB indotta dallo SPL ha soppresso in modo potente le attività di NF-kB e AP-1, così come i corrispondenti geni bersaglio nelle cellule endoteliali di arteria polmonare umana (PAEC).

Nello studio, lo SPL ha soppresso le proteine ​​infiammatorie NF-kB e AP-1 senza l’intervento di MR-alfa, AR e GR, il che significa che l’SPL è anti-infiammatorio indipendentemente dai suoi bersagli proteici. In particolare, esso induce la degradazione di XPB dipendente dal proteasoma, il complesso cellulare che distrugge le proteine vecchie o danneggiate. Inoltre, EPL era inattivo e lo SPL non ha avuto alcun effetto significativo sui livelli di mRNA di XPB, indicando che non c’è bisogno di una nuova sintesi proteica cellulare. I fibroblasti di un paziente con XP, portatori di una particolare mutazione XPB, erano resistenti allo SPL, indicando specificità strutturale per il suo effetto su XPB. Per indagare ulteriormente l’interazione tra SPL e XPB sono stati utilizzati fibroblasti derivati ​​dal paziente con diverse mutazioni XPB. La madre non affetta di un paziente con un complesso lieve di XP / sindrome di Cockayne (CS), associata a una sostituzione dell’amminoacido fenilalanina con una serina (F99S), è servita da controllo in quanto non era portatrice dell’allele F99S. Un altro paziente con un complesso XP / CS severo, era eterozigote per una mutazione nonsenso, che converte la glutammina 545 in un codone stop prematuro (Q545X) e una mutazione nell’introne 14, risultante in un inserimento di 42 amminoacidi nel codone 739 seguito da un codone di stop (Q739insX42).

In contrasto con i fibroblasti normali e quelli che ospitano le mutazioni composte della seconda metà della proteina, il trattamento con SPL non ha ridotto i livelli di proteina XPB nei fibroblasti con la mutazione F99S. Pertanto, la prima metà della proteina XPB originale sembra essere importante per l’effetto indotto dallo SPL. Tuttavia, gli scienziati non escludono la possibilità che il farmaco induca la degradazione di proteine sconosciute oltre a XPB o che interagiscono con XPB per produrre i risultati riportati qui. Tuttavia, è stato dimostrato che il degrado di XPB ha un ruolo centrale negli effetti anti-infiammatori indipendenti dal recettore MR-alfa, il bersaglio primario dello SPL. In particolare, la forma mutante N-terminale F99S di XPB era resistente alla degradazione indotta dallo SPL, suggerendo che questo effetto dipende dalla presenza di specifiche mutazioni. Simile a questi risultati, un recente studio ha scoperto che la sostituzione di un solo amminoacido ha bloccato la degradazione selettiva del fattore di giuntura CAPER-alfa, indotto da composti chiamati sulfonammidi aromatiche. Nei pazienti con insufficienza cardiaca e con artrite reumatoide, lo spironolattone migliora la funzione vascolare e riduce i marker infiammatori.

Tuttavia, con un lavoro fortuito, un farmaco comunemente usato per l’ipertensione, l’ipertensione polmonare e l’insufficienza cardiaca cronica è diventato il punto di partenza per una possibile terapia per la sindrome XPB.  Ci sono alcuni farmaci sotto screening per la forma principale di xeroderma, l’isoforma A (XPA). Uno è un farmaco antidiabetico molto antico (acetoesamide, Dymelor) che sembra esercitare un effetto simile a quello descritto qui, anche se in un modo diverso. Ma per altre forme di XP (XPC, XPD, XPE, ecc.), al momento non esiste una sostanza conosciuta che possa essere considerata come possibile terapia. E’ probabile che alcuni gruppi di ricerca si interesseranno al processo descritto qui e inizieranno dallo spironolattone per arrivare a qualcosa in grado di contrastare il difetto della sindrome XPB. E tutto partirebbe da un farmaco che è presente nella pratica clinica da almeno 70 anni…..

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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