SLA e ormoni sessuali
Quando si esaminano gli studi su come la dieta influisce sulla patogenesi della SLA, si può notare che molti degli esperimenti in vivo sono stati condotti in un solo sesso, di solito di sesso maschile, con eventuali differenze dipendenti dal sesso che non sono state studiate. Negli studi che includono entrambi i sessi, sono state spesso osservate differenze specifiche del sesso. Molti studi affermano che, poiché i maschi sono più sensibili alla malattia e talvolta sviluppano sintomi più gravi della malattia, sono un modello migliore da studiare. Tuttavia, le differenze tra i sessi suggeriscono che esiste un fattore di protezione delle femmine che potrebbe essere sfruttato se identificato.
Inoltre, l’applicazione di varie terapie può differire tra i sessi. Queste differenze evidenziano sia la necessità di comprendere i meccanismi alla base dei cambiamenti sessuali dipendenti dalla SLA sia la necessità di condurre studi in entrambi i sessi, quando possibile. Le differenze sessuali dipendenti dalla SLA indicano che gli ormoni sessuali sono fattori che contribuiscono fortemente. Molti studi epidemiologici hanno dimostrato che le donne sono meno sensibili allo sviluppo della SLA e mostrano una progressione della malattia meno grave. Tuttavia, queste differenze diventano meno significative con l’età dei pazienti, con rapporti che mostrano che le donne in post-menopausa hanno la stessa probabilità di sviluppare la SLA rispetto agli uomini.
Questi risultati indicano gli ormoni sessuali come il forte fattore protettivo per le differenze dipendenti dal sesso. Differenze dipendenti dal sesso si riscontrano anche negli effetti dell’IMC sullo sviluppo della SLA, con le donne sottopeso tre volte più probabilità di morire di SLA, mentre le donne con un rapporto vita / fianchi aumentato hanno un rischio ridotto. Gli uomini, d’altra parte, mostrano una significativa relazione lineare tra aumento dell’IMC e riduzione del rischio. Il contenuto complessivo di grasso era invariato tra pazienti con SLA e controlli, ma la composizione del grasso era diversa. Sia i maschi che le femmine con SLA hanno mostrato un aumento del grasso viscerale e una diminuzione del grasso sottocutaneo rispetto ai controlli sani.
Il grasso viscerale non ha influito sulla gravità clinica o sulla sopravvivenza della SLA. D’altra parte, il grasso sottocutaneo prevedeva la sopravvivenza nei maschi, ma non nelle femmine, con un aumento del grasso corrispondente all’aumento della sopravvivenza. I dati ottenuti dall’uomo sono rispecchiati nei modelli murini in quanto lo sviluppo e la progressione della malattia di SLA variano anche tra i sessi. I maschi mostrano in genere una precoce insorgenza della malattia e le femmine in genere vivono più a lungo, nonostante abbiano una simile durata dello stadio sintomatico. Inoltre, è stato riportato che i topi transgenici TDP-43 maschi sviluppano un fenotipo più forte rispetto alle femmine.
Ormoni maschili e SLA
Il testosterone è principalmente un ormone sessuale maschile, ma sono stati riportati livelli alterati di testosterone nelle donne con SLA, tuttavia con risultati contrastanti. In uno studio, i livelli di testosterone sono stati elevati nelle donne e con l’età i pazienti sono rimasti elevati invece di diminuire con l’età come fanno in controlli sani. Un secondo studio condotto su 92 pazienti non ha riportato variazioni nel testosterone totale in maschi o femmine con SLA. Tuttavia, hanno segnalato una significativa riduzione del testosterone libero in quelli con SLA. Suggeriscono che questa differenza è il risultato dell’incapacità del testosterone di attraversare la barriera emato-encefalica nella sua forma non legata e che è il testosterone libero che influenza lo sviluppo della SLA.
Differenze dipendenti dal sesso sono state osservate anche in risposta all’esercizio fisico. L’esercizio fisico è un argomento alquanto controverso nella SLA, con alcuni rapporti che chiedono benefici al paziente, altri che chiedono danni e altri ancora che non riportano alcun cambiamento. Queste segnalazioni contrastanti sono in parte dovute alla breve durata della vita a seguito della diagnosi, che rende gli effetti dell’esercizio fisico difficili da misurare nell’uomo. Nel modello animale, tuttavia, i risultati sono chiari: l’esercizio ha prolungato la durata della vita solo dei topi femmina SLA. Gli scienziati suggeriscono che, poiché le femmine che non esercitano avevano cicli estrogeni più irregolari, erano esposte a meno estrogeni e, in quanto tali, gli estrogeni agivano come un fattore protettivo nell’esercizio di topi femmine.
Ormoni femminili e SLA
Queste e altre differenze sessuali osservate nell’insorgenza e nella progressione della malattia sia nell’uomo che nei topi suggeriscono fortemente un ruolo degli ormoni sessuali nella SLA. L’estrogeno e il progesterone sono i due ormoni sessuali femminili più abbondanti. La maggiore prevalenza di SLA nei maschi punta verso un effetto protettivo degli ormoni sessuali femminili, principalmente estrogeni e progesterone. Negli studi epidemiologici, un’esposizione più lunga agli estrogeni endogeni combinata con un arco temporale riproduttivo più lungo, aumenta significativamente il tempo di sopravvivenza nelle donne in post-menopausa con SLA.
Sia negli uomini che nelle donne, livelli elevati di progesterone endogeno mostrano una correlazione positiva con il tempo di sopravvivenza e il tempo alla diagnosi. Oltre agli ormoni endogeni che colpiscono la SLA, anche gli ormoni esogeni sono un fattore importante da considerare poiché, ad esempio, circa l’80% delle donne negli Stati Uniti usa contraccettivi ormonali per prevenire la gravidanza. Tuttavia, esiste una ricerca limitata su come gli ormoni esogeni influenzino l’insorgenza e la progressione della SLA nelle femmine. In uno studio epidemiologico composto da 653 pazienti con SLA e 1.217 controlli sani, gli estrogeni esogeni e i progestinici hanno dimostrato di ridurre la possibilità di sviluppare la SLA nella popolazione femminile.
Conclusioni
La SLA è una malattia neurodegenerativa devastante con pochi trattamenti e nessuna cura. Sebbene la causa della SLA sia in gran parte sconosciuta, sono stati studiati diversi fattori per ridurre il rischio di malattia, rallentare la progressione della malattia ed estendere il tempo di sopravvivenza. Poiché gli estrogeni sono stati postulati per regolare il metabolismo e svolgere un ruolo protettivo nella SLA, l’impatto del suddetto è triplice: in primo luogo, suggerisce che le anomalie metaboliche osservate nella SLA possono differire tra i sessi; secondo, suggerisce percorsi correlati agli estrogeni come potenziali bersagli terapeutici; e in terzo luogo, sottolinea l’importanza di studiare i potenziali percorsi molecolari per lo sviluppo di farmaci in entrambi i sessi, in quanto potrebbero essere influenzati da fattori dipendenti dal sesso.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Crespo-Castrillo A, Arevalo MA. Int J Mol Sci. 2020; 21(9):3219.
Rooney JPK, Visser AE et al. Neurology 2017; 89(12):1283.
Gargiulo-Monachelli GM et al. Horm Metab Res 2014; 46:433.
de Jong S, Huisman M et al. J Neurol 2013; 260(2):507–12
McCombe PA, Henderson RD. Gend Med 2010; 7(6):557–70.
Manjaly ZR et al. Amyotroph Lateral Scl 2010; 11(5):439–42.
Członkowska A et al. Endocrine. 2006 Apr; 29(2):243-56.