domenica, Giugno 23, 2024

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Stress ossidativo, osteoporosi e sordità: ci sono collegamenti terapeutici da sfruttare?

Secondo una dichiarazione dell’OMS nel 2019, circa il 50% dei giovani di età compresa tra 12 e 35 anni (1,1 miliardi di persone) rischia di soffrire di ipoacusia indotta dal rumore in futuro. La perdita dell’udito è la terza condizione di salute cronica più comune negli Stati Uniti. Precedenti studi su persone con ipoacusia hanno scoperto una maggiore prevalenza di osteoporosi – una malattia in cui le ossa diventano deboli e fragili – e una bassa densità ossea (osteopenia). Ma la ricerca sul fatto che queste condizioni possano influenzare il rischio di perdita dell’udito nel tempo è scarsa. Non è inoltre noto se la perdita dell’udito possa essere evitata assumendo i bifosfonati, i farmaci principali utilizzato per prevenire le fratture nelle persone con ridotta densità ossea. Nell’ambito del Conservation of Hearing Study (CHEARS), i ricercatori del Brigham and Women’s Hospital hanno analizzato i dati di quasi 144.000 donne che sono state seguite per un massimo di 34 anni. Hanno scoperto che il rischio di una successiva perdita dell’udito, moderata o peggiore, era fino al 40% più alto nei partecipanti allo studio con osteoporosi o osteopenia.

Lo studio, pubblicato sul Journal of the American Geriatric Society, ha anche scoperto che i bifosfonati non alterano il rischio di perdita dell’udito. La perdita dell’udito ad esordio negli adulti è tipicamente irreversibile; Pertanto, CHEARS si concentra sull’identificazione di fattori di rischio potenzialmente modificabili che possono contribuire alla perdita dell’udito. Per la loro analisi, i ricercatori hanno utilizzato i dati dei decennali Nurses ‘Health Study (NHS) I e NHS II, due grandi coorti prospettiche di infermiere donne abilitate, stabilite rispettivamente nel 1976 e nel 1989. I ricercatori hanno esaminato la perdita dell’udito di gravità moderata o peggiore, come auto-riferito dai partecipanti su questionari completati ogni due anni. Inoltre, hanno utilizzato il braccio di valutazione audiometrica CHEARS per incorporare i dati sulle soglie audiometriche dei partecipanti (una misura della sensibilità uditiva basata sul volume del suono). In entrambe le coorti NHS e NHS II, i ricercatori hanno scoperto che il rischio di perdita dell’udito era più alto nelle donne con osteoporosi e che l’assunzione di bifosfonati non ha moderato il rischio elevato.

Sono necessarie ulteriori ricerche per capire se il tipo, la dose o la tempistica dell’uso di bifosfonati potrebbero influenzarne l’impatto. I ricercatori hanno scoperto che una storia di frattura vertebrale era associata a un rischio fino al 40% in più di perdita dell’udito, ma lo stesso non valeva per le fratture dell’anca, le due fratture più comuni legate all’osteoporosi. I meccanismi alla base con cui l’osteoporosi e l’osteopenia possono contribuire alla perdita dell’udito correlata all’invecchiamento rimangono poco chiari. Ma i ricercatori suggeriscono che il rimodellamento osseo anormale e i cambiamenti nei percorsi coinvolti nel mantenimento dell’omeostasi ossea, possono influenzare l’integrità dell’osso che protegge i nervi e le strutture coinvolte nell’udito, o alterare il metabolismo dei fluidi e degli ioni nella coclea, la struttura principale coinvolta nell’udito. I vantaggi dell’utilizzo dei dati di queste coorti ben caratterizzate includono l’ampia popolazione di studio, un’ampia gamma di informazioni dettagliate, tassi di follow-up impressionanti e informazioni affidabili sui risultati relativi alla salute.

Tuttavia, i ricercatori notano che il loro studio è limitato nella sua generalizzabilità, poiché i partecipanti sono prevalentemente bianchi, con risultati scolastici e status socio-economici simili. Inoltre, i ricercatori intendono esaminare in futuro se l’assunzione di calcio e vitamina D è associata alla perdita dell’udito, poiché è stato dimostrato che aiutano a prevenire l’osteoporosi. In precedenza, i ricercatori hanno scoperto che seguire una dieta sana, rimanere fisicamente attivi, non fumare e mantenere un peso sano aiuta a ridurre il rischio di perdita dell’udito. Sharon Curhan, MD al Brigham and Women’s Hospital, ha concluso: “L’osteoporosi e la bassa densità ossea possono contribuire in modo importante alla perdita dell’udito correlata all’invecchiamento. Costruire una dieta sana per tutta la vita e abitudini di vita potrebbe fornire importanti vantaggi per la protezione della salute delle ossa e dell’udito in futuro. I diversi risultati tra questi siti scheletrici possono riflettere differenze nella composizione e nel metabolismo delle ossa nella colonna vertebrale e nell’anca. Questi risultati potrebbero fornire nuove informazioni sui cambiamenti nell’osso che circonda l’orecchio medio e interno che possono contribuire alla perdita dell’udito”.

Ma ci sono altre informazioni su fattori di rischio che possono contribuire alla perdita di udito? La teoria classica della senescenza afferma che la costante produzione di radicali liberi ossidanti (ROS) è la base del normale invecchiamento cellulare. Se la produzione dei ROS accelera, lo stesso fa l’invecchiamento cellulare. E’ noto da decenni che l’esagerata produzione di ROS è iniziante o sottostante a quasi tutte le malattie croniche conosciute e più diffuse. E lo stress ossidativo potrebbe contribuire anche alla perdita di udito durante l’età. Ricercatori della Kobe University) e della Kyoto Prefectural University of Medicine) hanno identificato i tipi di cellule nella coclea dell’orecchio interno responsabili della produzione di superossido (cellule che esprimono Nox3). Hanno ottenuto questo risultato utilizzando topi geneticamente modificati. I ricercatori hanno scoperto che queste cellule produttrici di superossido aumentano di numero in risposta all’invecchiamento, ai danni causati dal rumore e ai farmaci ototossici, causando così la perdita dell’udito legata all’età, indotta dal rumore e indotta da farmaci.

Inoltre, sono stati in grado di sopprimere l’insorgenza di questi tre tipi di perdita dell’udito acquisita nei topi geneticamente modificati senza espressione di Nox3 (knockout di Nox3). È noto che la NADPH ossidasi 3 (Nox3) è espressa solo nell’orecchio interno; tuttavia, non era noto quali cellule fossero coinvolte in questo, né quando o come fosse espresso Nox3. In una prima mondiale, questo gruppo di ricerca ha rivelato le cellule dell’orecchio interno responsabili dell’espressione di Nox3 e la sua modalità di espressione utilizzando i topi geneticamente modificati che hanno sviluppato. È stato scoperto che le cellule che esprimono Nox3 aumentano gradualmente con l’età e improvvisamente in risposta ai danni causati dal rumore e ai farmaci ototossici. I ricercatori sono stati in grado di controllare l’insorgenza della perdita dell’udito correlata all’età, indotta dal rumore e indotta da farmaci nei topi Nox3 KO, in cui Nox3 non può essere espresso. In particolare, sono stati in grado di sopprimere in modo significativo l’insorgenza di ipoacusia legata all’età e indotta da farmaci.

Il superossido prodotto dalle NADPH ossidasi (Noxs) contribuisce allo sviluppo di diversi tipi di ipoacusia neurosensoriale.  Tra i sette tipi di Nox trovati negli esseri umani, è stato riportato che Nox3 è espressamente espresso nell’orecchio interno. Tuttavia, i tipi di cellule nella coclea dell’orecchio interno che esprimono Nox3 non erano noti e non si capiva quando né come fosse espressoNox3. Anche il meccanismo con cui provoca la perdita dell’udito non era chiaro. Utilizzando topi ingegnerizzati, sono stati in grado di identificare le cellule che esprimono Nox3 nella coclea dell’orecchio interno (che è responsabile dell’udito), in altre parole le cellule responsabili della produzione di superossido. Inoltre, hanno anche rivelato che Nox3 svolge un ruolo importante nell’insorgenza di tutti i seguenti principali tipi di ipoacusia acquisita: legata all’età, indotta dal rumore e indotta da farmaci. Infine, i ricercatori hanno scoperto che gli aumenti indotti da cisplatino nelle cellule che esprimono Nox3, e la successiva insorgenza di perdita dell’udito indotta da farmaci, erano più deboli nei topi più anziani.

Questo risultato corrisponde ai dati clinici che dimostrano che la perdita dell’udito indotta dal cisplatino è più frequente nei bambini di età inferiore ai 15 anni. Il cisplatino è un farmaco antitumorale comunemente usato per trattare molti tumori, anche nei bambini. Questa ricerca ha identificato le cellule nella coclea dell’orecchio interno che esprimono Nox3 (in altre parole, l’origine del superossido nella coclea) e ha scoperto che l’espressione indotta di Nox3 causa l’apoptosi (perdita /morte) delle cellule ciliate esterne con conseguente perdita dell’udito (invecchiamento, rumore e farmaci). Di conseguenza, i ricercatori hanno rivelato che l’inibizione dell’espressione o della funzione di Nox3 potrebbe fornire un approccio promettente per prevenire l’insorgenza della perdita dell’udito acquisita. I risultati di questo studio, perciò, rappresentano una svolta nello sviluppo di farmaci per il trattamento della perdita dell’udito, e saranno di grande beneficio per la società.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Curhan SG et al. J Amer Geriatr Soc 2021 May 24.

Mohri H et al. J Neurosci 2021 Apr 13:JN-RM-2672-20.

Morioka S et al. PLoS Genet. 2020; 16(5):e1008826.

Gupta S et al. Ear Hear. 2019 Jul/Aug; 40(4):981-989.

Morioka S et al. J Neurochem. 2018; 146(4):459-473.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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