venerdì, Giugno 21, 2024

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Esplorando nuove opzioni di terapia per la SLA: le indagini su Gasdermine e recettore Sigma-1

Sebbene sul mercato siano disponibili farmaci per rallentare la progressione delle malattie neurodegenerative, non esistono ancora cure. Ma i ricercatori del Boston Children’s Hospital e della Harvard Medical School stanno cercando nuovi percorsi per rallentare la disfunzione neuronale e curare la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Il team ha scoperto che le proteine coinvolte nel sistema immunitario innato potrebbero essere alla radice della malattia; e che l’inattivazione di una proteina nel cervello, chiamata gasdermina E, collegata all’infiammazione previene il danno cellulare nei neuroni umani e ritarda la progressione della SLA nei topi. Quando le cellule riconoscono il pericolo, come un’infezione, le molecole immunitarie reclutano le cellule immunitarie nel sito del danno per cercare di eliminarlo riparare i tessuti. A volte, la risposta immunitaria coinvolge una famiglia di proteine chiamate gasdermine, che provocano la morte delle cellule attraverso un processo altamente infiammatorio chiamato piroptosi.

Un tipo di gasdermina, la gasdermina E, è espresso nel cervello più altamente nelle cellule nervose. Ma nessuno sapeva cosa stesse facendo. Il gruppo di ricerca ha prima esaminato il modo in cui la gasdermina E condiziona i neuroni. Il team ha sviluppato modelli di neuroni da topi e da campioni umani e ha esaminato gli effetti del gasdermina E sugli assoni, o le parti dei neuroni che inviano segnali elettrici. I ricercatori hanno scoperto che quando i neuroni rilevano un pericolo, la gasdermina E provoca danni ai mitocondri cellulari e agli assoni. Gli assoni degenerano, ma le cellule non muoiono. Questa retrazione si verifica nei nervi dei muscoli dei pazienti con SLA, che inizia con contrazioni muscolari e debolezza, ma alla fine progredisce verso l’atrofia muscolare e la paralisi. Per comprendere meglio la relazione tra neurodegenerazione e gasdermina E, il team ha creato modelli di motoneuroni SLA trasformando campioni di cellule staminali di pazienti affetti da SLA in neuroni.

I ricercatori hanno scoperto che la gasdermina E è presente ad alti livelli in questi neuroni. E potrebbe proteggere assoni e mitocondri dai danni silenziando geneticamente il gasdermin E in un modello murino di SLA. Il team ha quindi voluto verificare se gli effetti osservati nelle cellule potessero tradursi in miglioramenti dei sintomi legati alla neurodegenerazione. Hanno scoperto che la proteina ha ritardato la progressione dei sintomi e ha portato a motoneuroni protetti, assoni più lunghi e una minore infiammazione generale. Questi risultati suggeriscono che la gasdermina E determina cambiamenti nei neuroni che possono contribuire alla progressione della malattia. Sebbene alcuni farmaci possano bloccare gli effetti di altre gasdermine, non è ancora chiaro se gasdermina E possa essere presa di mira con i farmaci. Questo lavoro potrebbe essere un primo passo importante verso lo sviluppo di nuovi approcci per il trattamento della SLA. Ma possibilità di condizionare i mitocondri con altre proteine che hanno farmaci c’è.

Una di queste è il recettore sigma-1, una proteina di membrana che si localizza nelle membrane degli organelli cellulari e regola il metabolismo dei grassi, il trasporto di proteine ed altro ancora. Qualche dato indicherebbe che delle sue mutazioni potrebbero essere responsabili di forme di SLA ad esordio giovanile. I siti di contatto degli organelli sono piattaforme multifunzionali per il mantenimento dell’omeostasi cellulare. Le alternanze delle membrane associate ai mitocondri (MAM), uno dei siti di contatto degli organelli in cui il reticolo endoplasmatico è legato ai mitocondri, sono state coinvolte nella patogenesi di alcune malattie neurodegenerative, inclusa la SLA. La proteina ATPasi ATAD3A è una proteina base nelle MAM. Anche recettore sigma-1 si localizza nella MAM; nuovi dati indicherebbero che il recettore sigma-1 richiede ATAD3A per mantenere queste membrane integre e mantenere ATAD3A come monomero e non come polimero,

Questo si associa ad un’inibizione della frammentazione mitocondriale. La dimerizzazione di ATAD3A e la frammentazione mitocondriale sono state osservate in modo significativo nei midolli spinali di topo SLA carenti di recettore sigma-1 o legati a mutazioni della SOD1. Perciò prendere di mira l’asse proteico Sigma1-ATAD3 potrebbe essere una modalità aggiuntiva per trattare la SLA in futuro. Il recettore sigma, infatti, gode del vantaggio di legare decine di molecole e farmaci sviluppati a partire dagli anni ’80, per studiare le sue funzioni biologiche. Fra questi ci sono molecole oppioidi come la pentazocina, neurosteroidi come allopregnenolone, molecole allucinogene come il PCP e la dimetil-triptamina, l’antipsicotico aloperidolo e persino agenti antivomito e antistaminici come la clorfeniramina e il dimenidrinato. Trovare l’agente giusto fra questi potrebbe facilitare notevolmente l’ampliamento dell’arsenale terapeutico di questa malattia mortale.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Neel DV, Basu H, Gunner G et al. Neuron. 2023 Mar 3.

Watanabe S et al. Neurobiol Dis 2023 Apr; 179:106031.

Wei Y, Lan B et al. Nat Commun. 2023 Feb; 14(1):929.

Herrando GM et al. Brit J Pharmacol. 2021;178(6):1336.

Parakh S, Atkin JD. Semin Cell Dev Biol. 2021; 112:105.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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