sabato, Febbraio 24, 2024

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L’emergenza Candida auris: il prossimo problema sanitario mondiale da affrontare?

I funghi prosperano a temperature più calde e i cambiamenti climatici hanno favorito la loro crescita. Di conseguenza, è stato previsto un continuo aumento dei tassi globali di infezioni fungine. Gli scienziati sono particolarmente preoccupati per la resistenza fungina a causa del numero limitato di classi di farmaci antimicotici. Una delle infezioni fungine più comuni è causata da specie di lievito Candida. C. auris è una specie di fungo che cresce come muffa/lievito. È una delle poche specie del genere Candida che causa la candidosi nell’uomo. I medici hanno mostrato particolare preoccupazione per l’infezione fungina causata da C. auris a causa della sua resistenza ai farmaci antifungini. Questo patogeno fungino si trova in più di 47 paesi in tutto il mondo e ha un tasso di mortalità fino al 45% tra i pazienti con infezioni del flusso sanguigno. Ma come succede questa diffusione del patogeno indipendente da fattori epidemici?

Il riscaldamento globale è proposto come la probabile spiegazione per l’emergere indipendente e contemporaneo di distinti cladi di C. auris. Poche specie fungine sono patogene negli animali endotermi e nell’uomo; pochissimi funghi prosperano alle alte temperature basali dei mammiferi, creando una barriera termica che previene le infezioni. Diversi rapporti suggeriscono che l’aumento delle temperature ambientali dovuto al cambiamento climatico può comportare la selezione di lignaggi fungini termotolleranti che possono aggirare la barriera termica e infettare/colonizzare animali endotermici. Uno studio ha dimostrato che C. auris potrebbe crescere a temperature elevate rispetto ai suoi parenti filogenetici stretti. Inoltre, la notevole alo-tolleranza mostrata da questo fungo ha suggerito che potesse esistere in precedenza come specie ambientale nelle zone umide/paludi.

Questi antenati potrebbero essere diventati patogeni negli esseri umani dopo aver acquisito la termotolleranza a causa dell’adattamento ai cambiamenti climatici. Candida auris mostra anche un’elevata resistenza allo stress, consentendo la sopravvivenza continua in ambienti stressanti. Questa plasticità potrebbe contribuire alla sua comparsa e alla sua crescente prevalenza. Inoltre, questo fungo è stato rilevato nelle mele immagazzinate ma non appena messe in salamoia in India, suggerendo un nuovo percorso di trasmissione umana e una possibile via di selezione per isolati resistenti ai farmaci in agricoltura, stoccaggio e catene di approvvigionamento. La straordinaria plasticità e la capacità di C. auris di adattarsi ad ambienti difficili potrebbero quindi consentire al fungo di prosperare nei fanghi, nelle acque reflue e nelle acque dolci/marine. E ci sono casi di infezioni di questo fungo in Italia?

Un ultimo studio ha descritto le caratteristiche geografiche, demografiche e temporali dei casi di infezione da C. auris nel nostro Paese da luglio 2019 a dicembre 2022. Per i pazienti ricoverati è stato implementato il contact tracing. I dati demografici, clinici e microbiologici sono stati comunicati al Ministero della Salute italiano. Sono stati eseguiti test di sensibilità antimicotica. Le superfici ad alto contatto intorno ai pazienti infetti sono state campionate/testate. Complessivamente, nel periodo di studio sono stati registrati 361 casi di infezione da C. auris; la maggior parte dei casi erano maschi (66%). Il primo caso è stato segnalato nel 2019 in un ospedale della Liguria. Successivamente, un focolaio di 277 casi si è sviluppato nella regione da novembre 2020 a ottobre 2021. Tra novembre 2021 e dicembre 2022, la Liguria ha registrato 19 casi aggiuntivi, mentre Piemonte, Emilia-Romagna e Veneto hanno segnalato cumulativamente 64 casi.

Il caso indice (identificato nel 2019) non aveva una storia di viaggio o ricovero all’estero. Tutti i soggetti sono stati ricoverati in ospedale, con la maggioranza (79%) che necessitava di terapia intensiva. Quasi il 34% dei pazienti non presentava sintomi correlati a C. auris, ma alcuni casi presentavano disturbi neurologici (19%), sepsi (9,4%) e malattie cardiache/respiratorie (15,2%). In passato, l’infezione da C. auris veniva riscontrata principalmente nei malati di cancro o in quelli sottoposti a sondini di alimentazione nasogastrica. Candida auris ha mostrato multiresistenza ai farmaci. Quando un particolare fungo è resistente a più di uno su tre o più antimicrobici, è noto come multiresistente. In particolare, in alcuni casi, C. auris ha mostrato anche pan-resistenza ai farmaci, dove è risultato non essere sensibile ai farmaci appartenenti a tutte le classi antimicrobiche. La Micafungina, un farmaco della famiglia delle echinocandine, è stato prescritto come trattamento di prima linea contro le infezioni da C. auris tra gli adulti sulla base della prevalenza dei profili di resistenza e della ricerca esistente.

Tuttavia, il costo di questo trattamento e la disponibilità limitata nella maggior parte dei paesi sono alcuni problemi significativi. Anche suggerito come trattamento di prima linea per neonati e bambini è l’amfotericina. Diversi farmaci antifungini di nuova concezione con potenziale efficacia terapeutica contro C. auris sono sottoposti a studi clinici di fase II o III. Inoltre, ibrexafungerp è il primo e più promettente membro di una classe unica di inibitori della glucano sintasi È importante notare la differenza tra tolleranza antifungina e resistenza antifungina. La resistenza antifungina deriva da cambiamenti genetici ereditabili, che consentono alla cellula fungina di crescere al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) in modo dipendente dalla concentrazione. Tuttavia, la tolleranza antimicotica deriva dall’eterogeneità fenotipica, un fenomeno reversibile. Le cellule tolleranti crescono lentamente al di sopra della MIC.

È essenziale comprendere i meccanismi associati alla tolleranza nelle specie Candida. Studi precedenti hanno indicato che più fattori, come l’aneuploidia, sono associati alla tolleranza nelle specie di Candida. Sebbene in C. auris sia stata riscontrata una tolleranza agli azoli facilitata da Hsp90, non è chiaro se questa specie fungina sia tollerante alle classi non azoliche di farmaci antifungini. Un recente studio pubblicato sulla rivista Biomedicines mirava a determinare la tolleranza antimicotica della Candida auris (C. auris) a tutte e tre le classi di farmaci antifungini comunemente usati per trattare la candidosi invasiva. In questa indagine, un numero limitato di isolati clinici di C. auris era tollerante ai farmaci fungistatici, come fluconazolo, voriconazolo, itraconazolo e posaconazolo, e ai farmaci fungicidi, ad esempio amfotericina B e caspofungina. Tolleranza agli azoli è stata riscontrata anche in C. parapsilosis.

La tolleranza è stata rilevata dopo 24 ore e 48 ore per frazione di crescita. Questa scoperta indica che una specifica sottopopolazione di C. auris non è sensibile a diversi agenti antimicotici. È importante sottolineare che questo metodo di quantificazione della tolleranza potrebbe essere utilizzato dai laboratori diagnostici clinici insieme ai test standard per la suscettibilità/resistenza antifungina per formulare strategie antifungine migliori. Le cellule fungine tolleranti che sono cresciute sulla sottocoltura erano significativamente inferiori alla popolazione parentale, indicando la presenza di eterogeneità fenotipica invece di variazione genetica. Per la prima volta, questo studio ha dimostrato che la combinazione di farmaci antifungini con clorochina adiuvante può eliminare la tolleranza e la resistenza in C. auris. Tuttavia, i risultati devono essere convalidati utilizzando esperimenti in vitro e in vivo.

Ma c’è di più. Un team di scienziati australiani e israeliani ha dimostrato che la C. auris sfugge alla risposta immunitaria innata dell’ospite distruggendo i macrofagi attraverso la riprogrammazione metabolica. Il fungo è anche in grado di sfuggire alla risposta infiammatoria antimicrobica. Alcuni studi hanno suggerito che le pareti delle cellule fungine potrebbero svolgere un ruolo nell’evasione immunitaria proteggendo il fungo dal riconoscimento da parte dei macrofagi. Tuttavia, alcuni studi hanno contraddetto questi risultati dimostrando che la parete cellulare di C. auris induce risposte pro-infiammatorie più robuste negli ospiti rispetto ad altri comuni patogeni fungini. Tale mancanza di informazioni sulla modalità di azione della Candida auris rende difficile lo sviluppo di nuove terapie con una migliore attività antimicotica.

I risultati dello studio hanno rivelato che la C. auris sfugge al riconoscimento immunitario e al contenimento da parte dei macrofagi e provoca la distruzione dei macrofagi inducendo stress metabolico.Analizzando gli isolati di quattro diversi cladi patogeni di Candida auris, gli scienziati hanno osservato che la fuga e la distruzione dei macrofagi da parte del fungo è un meccanismo conservato. In particolare, è stato scoperto che Candida auris distrugge i macrofagi interrompendo il metabolismo glicolitico. Allo stesso tempo, il fungo ha mostrato la capacità di sfuggire al riconoscimento e all’eliminazione da parte dell’inflammasoma NLRP3. Questo è un componente del sistema immunitario innato che media l’attivazione di un enzima cellulare (caspasi-1) e induce la secrezione di citochine infiammatorie, come la IL-1.

Un’ulteriore analisi meccanicistica ha rivelato che la Candida auris non induce la lisi dei macrofagi. Piuttosto, la capacità glicolitica del fungo supporta la sua proliferazione nei macrofagi, portando ad un progressivo aumento dei carichi fungini fino a una certa soglia che innesca la loro distruzione non-litica. Tale fuga dai macrofagi potrebbe spiegare l’assenza di attivazione dell’inflammasoma NLRP3 in risposta all’infezione. Dati i risultati dello studio, gli scienziati suggeriscono che la manipolazione metabolica potrebbe servire come intervento efficace per avviare la distruzione mediata dai fagociti della C. auris e controllare l’infezione.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Rasouli Koohi S et al. Biomedicines 2023; 11(3):898.

Sharma C, Kadosh D. PLoS Pathogens 2023; 19(3):e1011190.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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